La Miastenia Autoimmune Acquisita rappresenta più del 95% delle forme di miastenia. La Miastenia Neonatale è una rarissima forma di miastenia transitoria che si può rilevare eccezionalmente in bambini nati da madri miasteniche. E’ legata al passaggio degli anticorpi attraverso la placenta e si risolve spesso spontaneamente nell’arco di pochi giorni. -Anche le Miastenie Congenite sono rare e sono miopatie legate a vari difetti congeniti a livello della giunzione neuromuscolare. -La Sindrome Miasteniforme di Lambert Eaton è una forma paraneoplastica di miastenia in genere associata a tumori a localizzazione toracica. -Esistono poi forme miasteniformi legate all’uso di alcuni farmaci, in particolare all’utilizzo della penicillamina, agli antibiotici aminoglucosidici, ai farmaci betabloccanti, alla chinidina, alle benzodiazepine e al magnesio La Miastenia Gravis è una malattia autoimmune della parte post-sinaptica della giunzione neuromuscolare la cui patogenesi consiste in un attacco anticorpo-mediato Al Recettore dell’acetilcolina sito sulla membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare. Caratteristiche cliniche La Miastenia Gravis ha come caratteristica principale l’ipostenia fluttuante di alcuni muscoli volontari, in particolare di quelli innervati dai nuclei motori del tronco encefalico; un'altra caratteristica distintiva è l’esauribilità muscolare, il rapido recupero con il riposo e la risposta ai farmaci anticolinesterasici. Epidemiologia La Miastenia Gravis è da considerarsi una malattia rara con una incidenza di 4-5 per milione di abitanti e una prevalenza che a seconda delle casisitiche varia da 43 a 84 individui per milione di abitanti. La prevalenza della malattia appare però in aumento negli ultimi anni forse anche per migliore qualità diagnostica. Ha classicamente due picchi d’incidenza: età giovanile ( seconda terza decade di vita con netta prevalenza nel sesso femminile, rapporto 5:1) ed età anziana (sesta settima decade con prevalenza del sesso maschile, rapporto 3:1) più spesso associata a timoma. Eziologia e patogenesi La patogenesi della Miastenia Gravis è da ricondursi ad un attacco autoimmune anticorpo-mediato che soddisfa i criteri di diagnosi di malattia autoanticorpo mediata (Drachman 197 diretto contro il recettore dell’acetilcolina (Ach-R). Il Recettore dell’acetilcolina è una proteina transmembrana composta quattro subunità (2alfa, beta e gamma nell’adulto) la cui attivazione da parte dei quanti di aceticolina rilasciati dalla terminazione nervosa sinaptica determina l’attivazione di una cascata di eventi che porta alla contrazione muscolare. In genere l’anticorpo riconosce un epitopo sito sulla Main Immunogenic Region (MIR) dell’AchR e ciò determina il blocco, l’internalizzazione e la distruzione dello stesso recettore. Gli anticorpi diretti contro il recettore dell’acetetilcolina sono presenti in circa l’85% dei pazienti affetti dalla forma generalizzata e nel 50-60% dei pazienti con la forma esclusivamente oculare. La trasmissione neuromuscolare può essere compromessa in diversi modi: 1) l’anticorpo può bloccare il legame tra acetilcolina e d il suo recettore, 2) si è dimostrato che le IgG sieriche dei pazienti miastenici sono in grado di incrementare il tasso di degradazione del recettore di due/tre volte e ciò può essere dato dalla capacità degli anticorpi di formare legami crociati con i recettori che vengono raggruppati sulla membrana muscolare e successivamente internalizzati tramite un processo di endocitosi e quindi degradati, 3) gli anticorpi possono causare una distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche. In alcune gravi forme di Miastenia (cosiddette oculo-bulbari) sieronegative è stata recentemente dimostrata la presenza di anticorpi anti MUSK una tirosin chinasi sita nella vicinanza del Ach-R (A. Vincent Nature Medicin 2001). Secondo i dati più recenti circa il 50% dei miastenici sieronegativi sarebbe anti MUSK positivo. Anatomia patologica Riguarda principalmente il Timo che è la sede dove vengono educati i linfociti T. Nel 10-15% dei pazienti si osserva una neoplasia della ghiandola. L’iperplasia timica e la persistenza dei follicoli linfoidi con centri germinativi attivi confinanti con la midollare del timo, sono presenti almeno nel 65 % dei pazienti specialmente quelli giovani. I follicoli sono caratterizzati dalla presenza di istiociti al loro centro circondati da linfociti T-helper, linfociti B e plasmacellule. Da segnalare che vi sono nel timo delle cellule di sostegno cosiddette mioidi che esprimono il recettore per l’acetilcolina. A livello della giunzione neuromuscolare solo la microscopia elettronica rivela una semplificazione della placca nel versante postsinaptico. Diagnosi La diagnosi di Miastenia Gravis rimane ancora principalmente clinica e tutt’ora, specialmente in alcune regioni italiane la malattia è sottodiagnosticata o la diagnosi viene posta con ritardo e questo per due motivi: 1 I sintomi e segni specialmente all’esordio, essendo fluttuanti e potendo essere discreti possono non essere riconosciuti dal Medico Curante che non invia il paziente dallo specialista. 2 E’ una malattia che si vede molto raramente. La caratteristica che si deve ricercare e che deve mettere in allarme è l’esauribilità, il paziente riferisce di visione sdoppiata dopo un po’ che legge, riduzione del tono della voce dopo lungo o breve colloquio con il riposo vi è recupero delle forze. Vi sono comunque anche dei segni che aiutano ad ipotizzare la presenza clinica di una Miastenia Gravis; vi sono muscoli che possono rimanere sempre deboli anche in presenza di adeguata terapia anticolinesterasica ed immunosoppressiva. Ad esempio l’ipostenia della muscolatura flessoria del collo è considerato un hallmark della malattia spesso rimane ipostenia di grado variabile nelle prove contro resistenza dei muscoli orbicolaris oculi o della muscolatura addominale. Vi sono, però, delle prove di sensibilizzazione estremamente utili ad esempio se viene riferita ptosi palpebrale fluttuante non presente al momento dell’esame un test di provocazione consiste nel far guardate il paziente verso l’alto per almeno 30” un’altra prova potrebbero essere quella di far eseguire al paziente 15 piegamenti. E’ come sempre l’esperienza clinica che ci da le “dritte” per porre il sospetto di malattia o in presenza di negatività degli esami strumentali (e purtroppo quest'ultima evenienza non poi così infrequente) di porre una corretta diagnosi. Da ricordare, infine, che la Miastenia Gravis si associa con frequenza che varia con le casistiche dal 2,3 al 24,2% (media 12’9%) ad altre malattie autoimmuna; la più frequente è la tiroidite con presenza di anticorpi anti tiroide, segue l’artrite reumatoide e meno frequentemente il LES e via via tutte le altre malattie sistemiche autoimmuni. Blocco della placca neuro-muscolare Il blocco della funzione della placca neuro-muscolare si può estrinsecare a vari livelli: a. potenziale nervoso: anestetici; b. rilascio di Ach: - Tossina botulinica: la tossina blocca il terminale presinaptico e l’ingresso di Ca2+, impedendo, così, la fusione delle vescicole alla membrana, quindi il rilascio di Ach. - Tossina tetanica. - Antibiotici: aminoglicosidi non si devono somministrare al paziente miastenico. - Ioni Mg. - Sindrome di Eaton-Lambert. - Ragno della vedova nera: il veleno promuove l’entrata del Ca2+ nella terminazione sinaptica: tutta l’Ach esce e le riserve si esauriscono. c. Depolarizzazione muscolare: - Miastenia gravis; - Curaro; - a-bungarotossina: è un veleno di serpente, che si lega al recettore per l’Ach, bloccando l’interazione con il suo ligando naturale: determina quindi paralisi. d. Potenziale d’azione muscolare; e. Contrazione muscolare. Sindrome di Eaton-Lambert: Si tratta di una sindrome paraneoplastica che si verifica in corso di microcitoma. È dovuta, probabilmente, alla presenza di Ab anti canale del Ca2+, che ne impediscono l’apertura. Non potendo entrare il Ca2+, le vescicole presinaptiche non possono accollarsi alla membrana, e non l’Ach non può essere rilasciata .E' dovuta ad un deficit presinaptico. La LEMS può precedere il riscontro del tumore anche di 3 anni. CLINICA: ipostenia a carico dei muscoli assiali del tronco e prossimali degli arti (raro ed in genere transitorio il coinvolgimento dei muscoli cranici), presente a riposo, che si riduce nel corso dell’attività neuromuscolare; ipo o areflessia a riposo seguita da recupero dei riflessi tendinei dopo esercizio; frequente disautonomia. TERAPIA: rimuovere la malattia di base. La diaminopiridina agisce prolungando l’attivazione del canale del Ca e quindi facilitando il release di Ach calcio-dipendente. La LEMS non paraneoplastica si associa ad altre malattie autoimmuni. Nel 50% dei casi vi sono manifestazioni disautonomiche (xerostomia, impotenza, ipo- p anidrosi, ipotensione ortostatica, alterata reattività pupillare). ANTICORPI ANTI TITINA E ANTI RECETTORE DELLA RIANODINA Per la diagnostica della Miastenia Gravis (MG) sono ricercati gli autoanticorpi anti recettore dell'acetilcolina e anti MuSk (recettore protein-chinasico muscolo specifico). La titina eil recettore della rianodina sono antigeni muscolati. La ricerca degli autoanticorpi anti titina e recettori della rianodina completano la diagnostica della Miastenia Gravis, e sono utili marcatori diagnostici nelle seguenti situazioni cliniche: - come marcatori di patologia più severa - in pazienti affetti da Miastenia Gravis ad insorgenza tardiva o associata a timoma e nella maggior parte dei casi, con anticorpi anti recettore dell' acetilcolina assenti. - come marcatori prognostici di Miastenia Gravis. Tempo di refertazione: 10 giorni. ASKMA - Anticorpi anti muscolo striato Gli Anticorpi Anti Muscolo Striato sono presenti in circa il 30% di pazienti con miastenia gravis e nell'80% dei pazienti con timoma associato a miastenia gravis. Questo test e' utile sia nella diagnosi di timoma che e per monitorare l'efficacia della terapia immunosoppressiva. La diagnosi della miastenia gravis si avvale anche del dosaggio degli anticorpi anti recettori dell’acetilcolina Informazioni per l’esecuzione: Sospendere il fumo nelle 48 ore che precedono il test. La tecnica applicata per la loro determinazione è l’immunofluorescenza. L’analisi non è in convenzione con il Servizio Sanitario Il tempo di esecuzione è di 3 giorni lavorativi. I valori normali sono < 1 : 20 COME SI CURA. Se la malattia viene riconosciuta precocemente, le terapie attuali consentono di restituire l'80%-90% dei pazienti ad un'esistenza pressochè normale. I trattamenti sono essenzialmente farmacologici e mirano a migliorare o eliminare la sintomatologia e a ripristinare un'equilibrio nel sistema immunitario (terapia immunosoppressiva). Per ridurre la debolezza e stanchezza muscolare i farmaci più comunemente utilizzati sono gli anticolinesterasici che migliorano la contrazione muscolare aumentando la disponibilità dell'acetilcolina a livello dei recettori. L'anticolinesterasico più comunemente utilizzato è il bromuro di piridostigmina che viene assunto per via orale e il cui dosaggio deve essere personalizzato a seconda del paziente. Per quanto riguarda invece il controllo del processo autoimmune si ricorre ai cortisonici e agli immunosoppressori. Tra i cortisonici il più utilizzato è il prednisone il quale raggiunge la massima efficacia entro 1-2 mesi dall'inizio della terapia ma che può provocare un peggioramento dei sintomi nelle prime settimane di assunzione e che necessita comunque di un attento monitoraggio del neurologo per la frequente possibilità che si presentino effetti collaterali. Gli immunosoppressori vengono solitamente utilizzati nel momento in cui il paziente non risponda al trattamento cortisonico o nel caso che questo si debba prolungare ad alte dosi per un tempo tale che sia molto meno positivo il rapporto beneficio del cortisonico rispetto ai rischi. Gli immunosoppressori agiscono inibendo la produzione di anticorpi e quindi anche degli autoanticorpi rivolti verso il recettore della giunzione muscolare. L'azatioprina è il principio attivo più utilizzato ma possono essere anche utilizzati ciclosporina-A o ciclofosfamide. Ancor più che i cortisonici questi farmaci richiedono un attento monitoraggio da parte del medico soprattutto per valutare eventuali influenze sul sangue (per esempio eccessiva riduzione del numero di piastrine o di globuli bianchi). Per ridurre la presenza degli autoanticorpi può essere utilizzata anche la plasmaferesi che consiste nel rimuovere il plasma (una delle componenti del sangue) dal sangue stesso e sostituirlo, solitamente, con una proteina normalmente presente nel sangue, l'albumina. In questo modo si rimuovono grandi quantitativi di autoanticorpi dal nostro organismo. E' efficace, anche se per ridotti periodi di tempo (ecco perché si utilizza solitamente in "emergenza"), nel 70-80% dei casi. In alternativa alla plasmaferesi viene, ormai con sempre maggiore frequenza, utilizzata la somministrazione endovena di immunoglobuline ad alte dosi in associazione alla terapia anticolinesterasica e immunosoppressiva di base. Rispetto alla plasmaferesi, di cui mantiene le indicazioni per situazioni "critiche" questa terapia presenta spesso effetti più prolungati. Accanto alle terapie mediche la "timectomia", ossia l'asportazione chirurgica del timo (un organo posto nella parte superiore del torace) rappresenta uno dei sistema di cura più efficaci per la miastenia. Questo perché nel timo sembra che si formino quegli autoanticorpi rivolti verso i recettori della giunzione neuromuscolare, alla base dell'insorgenza e del mantenersi della miastenia. La terapia farmacologica sintomatica può essere sufficiente in alcuni casi di miastenia oculare, ma non influenza il decorso della malattia. Nelle forme generalizzate o in quelle oculari che progrediscono sono perciò necessari farmaci immunosoppressivi. La timectomia chirurgica migliora notevolmente l'evoluzione della malattia e porta in molti casi a una stabilizzazione clinica con dosaggi modesti dei farmaci. Viene perciò indicata in tutti i pazienti tra l'età adolescente fino a circa 60 anni. Si tratta di un intervento elettivo, che viene programmato quando la farmacoterapia ha raggiunto una buona stabilizzazione clinica dei sintomi. Qualunque trattamento venga scelto, esso si protrae per lunghi periodi (non bisogna dimenticare che la miastenia è una malattia cronica) sotto il controllo dello specialista neurologo.