Si manifesta in neonati Rh positivi, la cui madre, Rh negativa, per incompatibilità materno-fetale produca anticorpi anti-Rh, che sono in grado di attraversare la placenta, determinando una emolisi massiva con anemia e iperbilirubinemia. Questo fenomeno si verifica, solitamente, in occasione della seconda gravidanza (o di quelle successive) qualora la madre sia stata sensibilizzata nel corso della gravidanza precedente da un feto Rh positivo. Ne possono conseguire diverse situazioni: morte del feto; anemia prima della nascita con idrope feto-placentare e scompenso cardiaco; anemia dopo la nascita con ittero da iperbilirubinemia, fegato e milza ingrossati (perché assumono la funzione emopoietica), presenza in circolo di eritroblasti. L'iperbilirubinemia è particolarmente grave nelle prime 48 ore di vita: dapprima l'eccesso viene smaltito dalla placenta; ma quando la concentrazione di bilirubina nel sangue raggiunge il valore di 20 mg per 100 ml risulta tossica per il cervello. L'ittero si accompagna a torpore, rigidità, dispnea, cianosi, edemi, ipoglicemia, acidosi. Quando non sopravviene la morte, a distanza di uno o due mesi compaiono i segni del danno cerebrale causato dalla fissazione della bilirubina nei nuclei della base (zona del cervello localizzata tra diencefalo e telencefalo, comprendente nuclei del sistema extrapiramidale motorio): il cosiddettokernicterus, o ittero nucleare. Il neonato può essere curato conexsanguinotrasfusione con sangue Rh negativo, fototerapia. Oggi è possibile la profilassi: in occasione del parto del primo figlio Rh positivo, si somministrano alla madre Rh negativa anticorpi (immunoglobuline G) anti-Rh entro 72 ore dal parto per neutralizzare gli antigeni Rh positivi del figlio, che altrimenti ne stimolerebbero la risposta immunitaria. La diagnosi prenatale si attua mediante l'amniocentesi e la determinazione del tasso di bilirubina nel liquido amniotico: se il valore è alto si possono effettuare trasfusioni intrauterine al feto. Dopo la drastica riduzione della malattia da fattore Rh negativo, il tipo più frequente di malattìa emolìtica del neonato è quello che insorge in neonati di gruppo sanguigno A o B, figli di madre di gruppo 0. Non si può prevenirla e può insorgere anche in un primogenito. Il quadro clinico è in genere modesto.

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