Un algoritmo prevede il ritmo circadiano

Fondamentale per la diagnostica di precisione

Il ritmo circadiano è sempre più correlato alla salute umana, dalle malattie cardiache alla neurodegenerazione. Cercare di comprendere con precisione la fase circadiana di un soggetto è sempre più importante per la diagnostica di precisione e per la tempistica personalizzata degli interventi terapeutici.
«Numerosi studi hanno dimostrato che la disregolazione dei ritmi circadiani è associata a vari problemi di salute, tra cui obesità, diabete, malattie cardiovascolari e cancro», spiegano due ricercatori della Northwestern University di Evanston, Yitong Huang e Rosemary Braun. «Nell'ultimo decennio, è diventato chiaro che l'allineamento del tempo di somministrazione del farmaco con l'orologio circadiano interno può migliorare l'efficacia dei trattamenti e ridurre gli effetti collaterali, in particolare per il cancro. Tuttavia, l'attuale misura gold standard della fase circadiana, l'insorgenza della melatonina in luce fioca (Dlmo), richiede tempo, denaro e campioni di saliva/plasma ogni ora per un periodo di 24 ore. Il costo della raccolta consecutiva di campioni e la disponibilità di una clinica del sonno sono i principali ostacoli all'implementazione di misure circadiane negli studi di ricerca e negli ambienti clinici».
Mancava quindi un test accurato e facilmente applicabile per calcolare il tempo fisiologico. Su Pnas è stato così pubblicato l'algoritmo TimeMachine, progettato per prevedere la fase circadiana umana utilizzando l'espressione genica nelle cellule mononucleate del sangue periferico da un singolo prelievo di sangue. «Le tecnologie di profilazione trascrittomica e gli algoritmi di apprendimento automatico offrono un approccio promettente per valutare la fase circadiana utilizzando l'espressione genica nei campioni di sangue come lettura del ritmo circadiano endogeno», spiegano i ricercatori.
Grazie all'utilizzo di 4 set di dati indipendenti con protocolli sperimentali e piattaforme di analisi distinti, i ricercatori hanno convalidato l'algoritmo predittore. In particolare, gli autori hanno identificato 37 geni che sono stati utilizzati come input per il predittore TimeMachine.
Huang e Braun sottolineano che TimeMachine ha previsto il tempo circadiano con un errore assoluto mediano compreso tra 1,65 e 2,7 ore, indipendentemente dalle differenze sistematiche nel protocollo sperimentale e nella piattaforma di analisi, senza rinormalizzare i dati o riaddestrare il predittore.
Una caratteristica che consente di applicarlo in maniera flessibile sia a nuovi campioni che a dati esistenti senza limitazioni sulla tecnologia di profilazione trascrittomica (microarray, RNAseq).
«Il nostro studio è un passo importante verso l'uso di biomarcatori circadiani in applicazioni ad ampio raggio», osservano Huang e Braun. «Mentre l'importanza del ritmo circadiano nella salute umana è stata evidenziata in diversi studi, l'inclusione di biomarcatori circadiani nella ricerca medica e nell'uso clinico è stata ostacolata dalla sfida di analizzare il tempo fisiologico. TimeMachine colma questa lacuna fornendo previsioni che mostrano un buon accordo con i dati Dlmo in laboratorio e il tempo di prelievo di sangue, insieme a un indicatore di affidabilità (ampiezza). TimeMachine richiede solo un profilo di espressione genica a singolo punto temporale delle cellule mononucleate del sangue periferico umano (Pbmc), il che lo rende uno strumento pratico per l'implementazione nel mondo reale. Consente un'applicazione prospettica, in cui TimeMachine viene applicato a nuovi campioni (per esempio, allo scopo di personalizzare i tempi di intervento della luce in base alla fase circadiana di un individuo), senza la necessità di raccogliere dati su una piattaforma specifica. Inoltre, TimeMachine consente l'analisi circadiana retrospettiva dei dati esistenti, fornendo un modo senza piattaforma per dedurre l'etichetta temporale per i campioni non temporizzati esistenti».

Fonte: Proc Natl Acad Sci USA. 2024;121:e2308114120. doi: 10.1073/pnas.2308114120.
Proc Natl Acad Sci