Le 11 speranze della ricerca per il 2024

I trial che potrebbero fare la differenza

11 progetti di ricerca che potrebbero aprire la strada a nuove cure e alimentare le speranze di tanti malati. A fare il punto sulle sperimentazioni più promettenti in arrivo nel 2024 è la redazione di Nature Medicine, che ha chiesto a 11 esperti quali potrebbero essere i trial con l'impatto maggiore sulla medicina.
L'elenco spazia dalle nuove tecniche di editing del genoma con Crispr (base editing) per l'ipercolesterolemia al vaccino contro l'Hiv, passando per gli strumenti di intelligenza artificiale e digital health per la diagnosi precoce del cancro ai polmoni, la terapia della depressione perinatale e il triage dei pazienti. Fino all'uso delle cellule staminali per il Parkinson e un vaccino antimalarico a lunga efficacia.

1) Base editing per l'ipercolesterolemia
Secondo Amit Khera, vicepresidente di Medicina Genomica di Verve Therapeutics, cardiologo presso il Brigham and Women's Hospital e docente presso la Harvard Medical School di Boston, negli Usa ad avere un impatto importante nel 2024 sarà il trial globale Heart-1 che testerà efficacia di VERVE-101. Una terapia avanzata basata su Crispr e in particolare sull'editing delle basi in vivo, che in un'unica somministrazione mira a inattivare il gene PCSK9 nel fegato per ridurre in modo duraturo il colesterolo Ldl, causa dell'ipercolesterolemia familiare eterozigote.
Una delle condizioni genetiche ereditarie più comuni, come ricorda l'esperto, causata da mutazioni nel gene PCSK9, che codifica una proteina che scompone i recettori per le lipoproteine a bassa densità (Ldl), un tipo di colesterolo. Sebbene le statine possano ridurre il rischio di malattie cardiovascolari in questi pazienti, la maggior parte non riesce a raggiungere livelli ottimali di colesterolo Ldl con una terapia cronica.
VERVE-101 in particolare è composto da un Rna messaggero (mRna) che codifica un editor di adenina, più un Rna guida, confezionati in una nanoparticella lipidica e somministrati mediante infusione endovenosa. I risultati intermedi sono stati presentati alle sessioni scientifiche 2023 dell'American Heart Association.

2) L'Ai per la diagnosi precoce del cancro ai polmoni
Nell'elenco non poteva mancare uno trial sull'intelligenza artificiale (Ai). Quello raccontato da Nature in particolare riguarda la diagnosi precoce del tumore ai polmoni che potrebbe permettere un trattamento migliore e vite salvate.

La radiografia al torace è spesso il primo test a suggerire il cancro ai polmoni e, se seguita prontamente da una tomografia computerizzata (Tc), può anticipare la diagnosi. Lo studio randomizzato controllato ongoing su 150.000 pazienti in sei ospedali nel Regno Unito - presentato da David Baldwin, pneumologo presso l'Ospedale Universitario di Nottingham e professore onorario di medicina presso l'Università di Nottingham nel Regno Unito - ha l'obiettivo di verificare se l'Ai applicata alle radiografie al torace appena eseguite accorcia il tempo per una Tc e il tempo per la diagnosi.
Spiega Baldwin: “Abbiamo dimostrato in precedenza che la segnalazione immediata delle radiografie al torace da parte dei radiografi può fare una differenza sostanziale, riducendo quasi della metà il tempo per la diagnosi, da 63 giorni a 32 giorni. Completeremo il reclutamento a luglio 2024 e speriamo di avere i risultati nello stesso anno. La nostra ipotesi, basata sulla nostra ricerca precedente, è che possiamo identificare il cancro ai polmoni in modo più precoce, riducendo il tempo per la diagnosi fino al 50%”.

3) Un vaccino a cellule T per l'Hiv
Un vaccino per il virus dell'immunodeficienza umana (Hiv). Un sogno inseguito dai ricercatori e clinici di tutto il mondo sin da quando il virus è stato scoperto negli anni '80, ma senza successo. Gli scienziati però non si sono dati per vinti e la società californiana Vir Biotechnology ha messo a punto VIR-1388, un vaccino per la prevenzione dell'infezione da Hiv.
La sua sicurezza, reattogenicità e immunogenicità sarà testata nel 2024 in un trial di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico, come racconta Carey Hwang vicepresidente senior e responsabile della ricerca clinica presso la biotech. Saranno arruolati adulti di età compresa tra 18 e 55 anni, in buona salute generale e senza Hiv, che riceveranno uno dei tre livelli di dose di VIR-1388 o un placebo.
Come spiega Hwang VIR-1388 è un vaccino a vettore citomegalovirus (Cmv) che induce risposte delle cellule T forti, uniche e sostenute che possono potenzialmente prevenire l'acquisizione di Hiv. Il trial ne segue un altro di prova di concetto di VIR-1111 che ne ha dimostrato la sicurezza, anche se senza una forte risposta immunitaria. “VIR-1388 è meno attenuato rispetto a VIR-1111, e crediamo che dovrebbe essere più immunogenico”, precisa.
Le prime dosi del vaccino sono già state somministrate ai partecipanti dello studio. Il trial è condotto dalla Hiv Vaccine Trials Network in dieci siti negli Stati Uniti e in due siti in Sudafrica, con il supporto dell'Istituto Nazionale di Allergie e Malattie Infettive degli Stati Uniti e della Fondazione Bill & Melinda Gates.

4) Un'app per la terapia della depressione perinatale
Un team guidato dall'Università di Liverpool ha sviluppato un'app che consente a una peer (una donna della stessa comunità senza esperienza precedente nella fornitura di assistenza sanitaria) di fornire un intervento basato sulla terapia cognitiva a donne nel secondo o terzo trimestre di gravidanza con depressione maggiore. L'idea nasce dal bisogno di un'assistenza sanitaria mentale adeguata ed efficace, carente in molte zone del mondo e in maggior misura nei paesi a basso e medio reddito dove mancano professionisti formati.
Nel 2024 partirà un trial per confrontare l'app con la versione standard della terapia del programma Thinking Healthy, fornita da operatori sanitari comunitari nelle aree rurali del Pakistan. Atif Rahman, professore di psichiatria infantile e salute mentale globale presso l'Università di Liverpool nel Regno Unito ha commentato: “Speriamo che i risultati di questo studio stimolino ulteriori innovazioni e ricerche in questa importante area che può rappresentare una svolta nel colmare il divario di trattamento per un comune disturbo mentale a livello globale”.
L'app è stata finanziata dalla Ricerca e Innovazione per la Trasformazione Globale della Salute dall'Istituto Nazionale per la Ricerca e la Cura del Regno Unito.

5) Cellule staminali per la malattia di Parkinson
Mai come negli ultimi anni le cellule staminali sono state al centro dell'attenzione per la cura di diverse patologie. Tra queste anche il morbo di Parkinson. Con il trial STEM-PD infatti i ricercatori proveranno a trapiantare neuroni dopaminergici derivati da cellule staminali embrionali umane nel cervello di pazienti di età compresa tra 50 e 75 anni con malattia di Parkinson moderata.
Finora infatti la maggior parte degli studi clinici sulla malattia di Parkinson ha coinvolto pazienti con una fase avanzata della malattia, escludendo quelli in una fase molto precoce della malattia che potrebbero essere più inclini al trattamento.
Secondo Malin Parmar professore presso la New York Stem Cell Foundation, Robertson Investigator e responsabile del team di ricerca in Neurobiologia Sviluppo e Rigenerativa presso l'Università di Lund in Svezia il trial è importante “sia perché è la prima volta che viene testata una terapia con cellule staminali embrionali umane nella malattia di Parkinson, sia perché stiamo prendendo di mira persone con una malattia moderata, il che dà loro la massima possibilità di beneficiare della terapia. I primi pazienti hanno ricevuto dosi nel febbraio 2023, e speriamo di avere risultati preliminari entro la fine del 2024”.

6) Apprendimento automatico per il triage dei pazienti
Ancora Ai. Questa volta per identificare quali pazienti nel reparto di pronto soccorso sono a rischio elevato o basso poco dopo l'ammissione. La premessa parte da uno studio retrospettivo condotto presso il Centro Medico dell'Università di Maastricht, dove è stato introdotto un nuovo punteggio di rischio clinico, il RISKINDEX. Questo utilizzava un modello di intelligenza artificiale per prevedere la mortalità a 31 giorni dei pazienti che cercavano trattamento in un pronto soccorso.
Lo strumento è stato sviluppato ed è stato valutato in quattro ospedali olandesi, utilizzando dati provenienti da 266.327 pazienti con 7,1 milioni di risultati di laboratorio disponibili. Il RISKINDEX ha superato gli specialisti in medicina interna, ma resta sconosciuto in che misura questi modelli di intelligenza artificiale abbiano un valore benefico quando implementati nella pratica clinica.
Nel 2024 lo studio clinico pilota MARS-ED, prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, di non inferiorità, determinerà l'accuratezza diagnostica, i cambiamenti di politica e l'impatto clinico del RISKINDEX per condurre uno studio clinico randomizzato su larga scala e multicentrico. Il reclutamento per lo studio è a metà strada e i primi risultati dovrebbero arrivare nel 2024.
“C'è molta eccitazione intorno all'intelligenza artificiale” commenta Steven Meex, responsabile dell'unità di chimica clinica generale ed ematologia del Laboratorio Diagnostico Centrale di Maastricht UMC+, Maastricht nei Paesi Bassi. “La convalida prospettica dei modelli di intelligenza artificiale è raramente eseguita, ma è indispensabile, perché l'implementazione può essere deludente. Se il modello di intelligenza artificiale venisse convalidato, i suoi effetti potrebbero includere l'identificazione dei pazienti che peggioreranno nonostante il giudizio clinico. È difficile prevedere come reagiranno i medici al fatto di essere messi in discussione da un modello di intelligenza artificiale, ma abbiamo visto che anche se non cambiano spesso idea, potrebbero diventare più cauti”.

7) Immunoterapia per il melanoma
Gli inibitori dei checkpoint sono stati introdotti con successo in neoadiuvante negli ultimi anni. Nel melanoma la loro efficacia rispetto allo standard attuale della terapia adiuvante deve essere confermata in uno studio di fase 3 prima che la terapia neoadiuvante possa essere considerata come opzione standard per questa popolazione di pazienti.

Lo standard attuale per il melanoma in stadio III resecabile è la terapia adiuvante anti-PD-1, che migliora la sopravvivenza senza recidive, ma una considerevole proporzione di pazienti ha una ricaduta negli anni successivi alla dissezione terapeutica dei linfonodi, e finora non è stato trovato alcun beneficio nella sopravvivenza complessiva.
Il trial NADINA di fase 3 internazionale, in aperto, a due bracci, randomizzato, che include 420 pazienti in Australia, Europa e negli Stati Uniti con melanoma cutaneo in stadio III o melanoma primario sconosciuto, nel 2024 confronterà l'efficacia dell'ipilimumab più nivolumab in neoadiuvante con quella del nivolumab in adiuvante nel melanoma macroscopico in stadio III. I pazienti diagnosticati con melanoma in stadio III ricorrente o de novo, compresi fino a tre metastasi in transito, saranno assegnati casualmente a ricevere il trattamento neoadiuvante o quello adiuvante.
I pazienti nel braccio sperimentale riceveranno due cicli di 80 mg di ipilimumab più 240 mg di nivolumab e saranno sottoposti a dissezione terapeutica dei linfonodi alla settimana 6. In caso di risposta parziale patologica o assenza di risposta, l'intervento chirurgico sarà seguito da nivolumab adiuvante (11 cicli) o dabrafenib più trametinib adiuvante (per 46 settimane). I pazienti nel braccio di controllo standard saranno sottoposti a dissezione terapeutica dei linfonodi iniziale, seguita da 12 cicli di 480 mg di nivolumab.
Conclude Christian Blank, professore di oncologia medica presso l'Università di Leida, membro del personale presso l'Istituto Olandese per il Cancro e professore presso l'Università di Ratisbona in Germania: “L'endpoint primario sarà la sopravvivenza senza eventi, definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla progressione a melanoma in stadio III o stadio IV irrimediabile, melanoma recidivante, un nuovo melanoma primario o morte per melanoma o trattamento. Speriamo di vedere un beneficio nella sopravvivenza complessiva, che potrebbe cambiare le pratiche per il trattamento del melanoma in stadio III”.

8) Efficacia a lungo termine del vaccino antimalarico R21
Un problema importante con i vaccini contro la malaria, e una delle ragioni per cui ci sono voluti oltre 100 anni per mettere a punto un vaccino, è che è necessaria una risposta anticorpale eccezionalmente elevata affinché il vaccino funzioni. Quaranta vaccini con la stessa proteina antigene della circumsporozoite sono stati testati in clinica, e solo due di essi hanno mostrato un'efficacia utile: RTS,S e R21. L'efficacia del vaccino RTS,S/ASO1 diminuisce dal 55% a circa il 30% a 4 anni dalla vaccinazione, quindi il follow-up a lungo termine è davvero importante.
Adrian Hill, direttore dell'Istituto Jenner e professore di vaccinologia presso l'Università di Oxford nel Regno Unito riferisce di essere a metà di uno studio di fase 3 randomizzato, controllato, multicentrico del vaccino R21/Matrix-M contro la malaria clinica nei bambini africani. Il trial include regimi di vaccinazione standard in base all'età e anche regimi di vaccinazione stagionale utilizzati nei bambini da 5 a 36 mesi di età.
In ciascun gruppo è stata somministrata una dose di richiamo (quarta) dello stesso vaccino 12 mesi dopo la terza dose. Il follow-up iniziale sarà di 2 anni dopo la terza dose, con un'analisi primaria dopo 12 mesi. Sono stati arruolati 2.400 partecipanti per ricevere il regime di vaccinazione standard in aree endemiche di malaria in Burkina Faso, Kenya e Tanzania. Ulteriori 2.400 partecipanti saranno arruolati per ricevere il regime di vaccinazione stagionale in Burkina Faso e Mali.
“Crediamo che il R21 mostrerà un'efficacia migliore rispetto al RTS,S, soprattutto più avanti nello studio, poiché il R21 utilizza una nanoparticella che ha una densità molto più elevata dell'antigene sulla superficie” commenta Hill. “Vaccini come quello contro il papillomavirus umano funzionano per tutta la vita a causa di questa caratteristica. Lo studio è finanziato dal Serum Institute of India, che si è impegnato a produrre 100 milioni di dosi del vaccino a un costo di 3-4 dollari per dose. Abbiamo risultati preliminari ora su un server di preprint, e nei prossimi anni continueremo a pubblicare ulteriori analisi della sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino”.

9) Un coniugato anticorpo-farmaco per le metastasi cerebrali
Le metastasi cerebrali sono un problema importante nel cancro al seno avanzato che colpisce circa la metà dei pazienti HER2-positivi, ma con un solo trattamento approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per questa popolazione di pazienti.
DESTINY-Breast12 è uno studio internazionale multicentrico in aperto che valuta l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (Enhertu), un coniugato anticorpo-farmaco (Adc) che mira HER2, in partecipanti con o senza metastasi cerebrali. I pazienti erano stati precedentemente trattati per il cancro al seno HER2-positivo metastatico avanzato che era progredito su regimi precedenti basati su anti-HER2 e avevano ricevuto non più di due linee o regimi di terapia nell'ambito metastatico (escludendo il tucatinib). L'attività intracranica per questo trattamento si basa solo su studi prospettici molto piccoli o serie di casi prospettici in singoli paesi (oltre a una popolazione mista di pazienti con metastasi cerebrali attive e stabili negli studi DESTINY-Breast01, 02 e 03) che hanno mostrato risposte incoraggianti.
Dopo la cessazione dell'intervento dello studio, tutti i partecipanti saranno sottoposti a una visita di fine trattamento entro 7 giorni dalla cessazione e saranno seguiti per valutazioni di sicurezza per 40 giorni. Tutti i partecipanti saranno seguiti per lo stato di sopravvivenza e la durata del trattamento su eventuali terapie successive ogni 3 mesi fino alla morte, al ritiro del consenso o alla fine dello studio.
“Lo studio è importante non solo per valutare il farmaco stesso, ma anche per comprendere l'attività intracranica degli Adc e rappresenterà il maggior numero di pazienti con metastasi cerebrali trattati con trastuzumab deruxtecan” spiega Nancy Lin, vicecapo della Divisione di Oncologia del Seno, Direttore del Susan F. Smith Center for Women's Cancers Metastatic Breast Cancer Program, Dana-Farber Cancer Institute di Boston negli Usa. “Ci sono sempre più dati che mostrano che diversi Adc potrebbero avere attività intracranica, nonostante le loro dimensioni considerevoli. La mia speranza è che studi come questo incoraggino una maggiore inclusione di pazienti con metastasi cerebrali nei trial clinici”.

10) Modello di intervento per la salute mentale infantile
Attualmente ci sono quasi 100.000 bambini sotto la custodia nel Regno Unito, e molti di loro affrontano sfide comportamentali e un futuro incerto. I bambini rimossi da casa a causa di abusi e negligenze sono uno dei gruppi più vulnerabili in ogni società. Hanno un rischio molto più elevato di suicidio, disoccupazione e carcerazione, oltre a numerosi disturbi di salute mentale e molti disturbi di salute fisica. Sono necessari approcci migliori per aiutare questi bambini a raggiungere il loro pieno potenziale, come il New Orleans Intervention Model, che fornisce una valutazione e un trattamento intensivi per i bambini da 0 a 5 anni.
“Nel primo trial randomizzato e controllato del suo genere, il Best Services Trial (BeST?), stiamo indagando sull'efficacia e la redditività del New Orleans Intervention Model for Infant Mental Health rispetto ai consueti servizi di assistenza sociale per i bambini da 0 a 5 anni che si trovano in affido a Glasgow e Londra” racconta Dennis Ougrin, psichiatra consulente per l'infanzia e l'adolescenza e un lettore in psichiatria dell'infanzia e dell'adolescenza e salute mentale globale presso il King's College di Londra nel Regno Unito. “Seguiremo i bambini per 2,5 anni e ne compareremo gli esiti sulla salute mentale. Qualora questo modello si dimostri vantaggioso, potrebbe cambiare radicalmente il modo in cui tali bambini vengono supportati, non solo nel Regno Unito ma anche a livello globale”.

11) Screening TC per il cancro ai polmoni
Due trial randomizzati, controllati su larga scala hanno dimostrato che lo screening del cancro ai polmoni mediante Tc può ridurre la mortalità per cancro ai polmoni. Altri trial più piccoli hanno mostrato risultati comparabili. Tuttavia, l'implementazione dello screening del cancro ai polmoni è probabile che sia limitata, lenta e di qualità variabile, in parte perché le prime Tc non mostrano segni di cancro per nove persone su dieci.
“Il trial 4-IN THE LUNG RUN verificherà se lo screening ogni 2 anni è altrettanto efficace nel prevenire le morti per cancro rispetto ai test annuali in coloro che non presentano anomalie al loro primo esame” afferma Carlijn M. van der Aalst, docente presso il Dipartimento di Sanità Pubblica, Erasmus Medical Center di Rotterdam nei Paesi Bassi. “Lo studio esaminerà 26.000 persone in sei paesi europei. Se l'implementazione dello screening del cancro ai polmoni può essere ottimizzata, ci si aspetta che molte persone beneficeranno rapidamente di questa tecnologia di screening di alta qualità, altri subiranno meno danni rispetto a quanto precedentemente previsto, e i costi sanitari saranno ridotti”.

Fonte: AboutPharma