Tofersen per una forma rara di Sla

Primo farmaco a ricevere parere positivo

Biogen ha annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha espresso parere positivo rispetto all'autorizzazione per l'immissione in commercio in circostanze eccezionali per tofersen nel trattamento degli adulti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) associata a mutazione del gene superossido dismutasi 1 (SOD1). Se autorizzato dalla Commissione Europea (CE), tofersen sarà il primo trattamento approvato nell'Unione Europea rivolto a una causa genetica della SLA, nota anche come malattia dei motoneuroni (MND).
"Il parere positivo del CHMP rappresenta un punto di svolta che testimonia il valore di tofersen per il trattamento della SLA SOD1 e l'impegno di Biogen nel rispondere ai bisogni insoddisfatti delle persone con SLA", ha affermato Priya Singhal, M.D., M.P.H., Head of Development di Biogen. "Siamo orgogliosi di aver contribuito ad aprire la strada al ruolo dei neurofilamenti negli studi clinici sulla SLA SOD1. E siamo profondamente grati alle persone con questa malattia, ai loro cari e ai clinici che hanno collaborato allo studio per la loro dedizione nel promuovere la ricerca per la comunità dei malati di SLA".
La raccomandazione del CHMP per tofersen si basa sull'insieme delle evidenze raccolte, che comprendono il meccanismo d'azione mirato, i biomarcatori e i dati clinici. Nello studio di Fase 3 VALOR, durato 28 settimane, è stata osservata una riduzione del 60% nella concentrazione dei neurofilamenti plasmatici a catena leggera (NfL) nei partecipanti che hanno ricevuto tofersen rispetto al gruppo placebo, suggerendo quindi una riduzione del danno neuronale. Nei partecipanti che hanno ricevuto tofersen è stata osservata una tendenza alla riduzione del declino nella funzionalità clinica misurata attraverso la ALS Functional Ratings Scale-Revised (ALSRS-R), della funzionalità respiratoria (valutata tramite la percentuale della capacità vitale lenta prevista) e forza muscolare (attraverso dinamometria manuale), rispetto al placebo. Gli effetti collaterali più comuni che si sono verificati in ≥10% dei partecipanti trattati con tofersen, in misura maggiore rispetto al braccio trattato con placebo, sono stati dolore, affaticamento, febbre, dolori articolari, dolori muscolari e aumento dei livelli di globuli bianchi e proteine nel liquido cerebrospinale. Sono stati riportati anche gravi eventi neurologici, tra cui mielite e/o radicolite, papilledema e pressione intracranica elevata, meningite asettica.
"La raccomandazione del CHMP a sostegno dell'approvazione di tofersen offre nuove speranze alla comunità SLA in Europa", ha affermato Philip Van Damme, M.D., Ph.D., Professore di Neurologia e Direttore del Centro di riferimento neuromuscolare presso l'Ospedale Universitario di Lovanio in Belgio. "Si tratta di una pietra miliare per l'intera comunità SLA: per la prima volta abbiamo un trattamento che ha portato a riduzioni significative dei neurofilamenti che sono un marcatore del danno assonale e della neurodegenerazione. Il piano di sviluppo di tofersen ha inoltre fornito nuove e fondamentali conoscenze rispetto alla progettazione degli studi clinici e all'uso di biomarcatori surrogati quali il neurofilamento. Si tratta di progressi utili per l'intero campo".
L'autorizzazione all'immissione in commercio in circostanze eccezionali è raccomandata quando la valutazione del rapporto beneficio/rischio è ritenuta positiva ma, a causa della rarità della malattia, è difficile che possano essere ottenuti dati completi come in normali circostanze di utilizzo. La raccomandazione del CHMP per tofersen sarà ora esaminata dalla Commissione Europea per una decisione rispetto all'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione europea, con esito previsto nel secondo trimestre del 2024.
Tofersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) progettato per legarsi all'mRNA del gene SOD1 con l'obiettivo di ridurre la produzione dei livelli di proteina SOD1. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha concesso l'approvazione accelerata per tofersen per il trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) negli adulti che presentano mutazione nel gene della superossido dismutasi 1 (SOD1). Questa indicazione è stata approvata a seguito della procedura di approvazione accelerata sulla base della riduzione dei livelli di neurofilamenti leggeri (NfL) nel plasma osservata nei pazienti trattati con tofersen. L'approvazione per questa indicazione potrà essere subordinata alla verifica del beneficio clinico nel corso di uno o più studi di conferma.
Biogen ha ottenuto tofersen su licenza da Ionis Pharmaceuticals Inc., che lo ha progettato, nell'ambito di un accordo collaborativo di sviluppo.
Oltre all'estensione in aperto dello studio di Fase 3 VALOR attualmente in corso, tofersen è in sperimentazione anche nello studio randomizzato e controllato con placebo di Fase 3 ATLAS, concepito per valutare se tofersen possa ritardare l'esordio clinico della malattia ove somministrato in fase asintomatica negli individui con mutazione genetica SOD1 ed evidenza di attività della malattia confermata da biomarcatori (livelli elevati di NfL nel plasma).
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara, progressiva e dall'esito fatale: provoca la perdita dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale che controllano il movimento volontario dei muscoli. Le persone con SLA sperimentano debolezza e atrofia muscolare, perdendo progressivamente la loro indipendenza e la capacità di muoversi, parlare e mangiare, fino all'incapacità di respirare. L'aspettativa di vita media per i malati di SLA è di tre-cinque anni a partire dall'insorgenza dei sintomi.
Nella SLA sono implicati diversi geni. I test genetici aiutano a determinare se la forma di SLA da cui è colpita una persona sia associata a una mutazione genetica, anche negli individui che non presentano una storia familiare accertata della malattia. Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2% dei 168.000 casi stimati di SLA nel mondo (SLA SOD-1). Si ritiene che oltre il 15% delle persone con SLA abbia una forma genetica della malattia; anche in assenza di una storia familiare nota di SLA.
Nelle persone con SLA SOD-1 le mutazioni del gene SOD1 provocano la produzione e l'aggregazione di una forma tossica della proteina SOD1 sottoforma di aggregati all'interno delle cellule. Questo provoca lesioni assonali, degenerazione e morte dei motoneuroni, con conseguente progressiva debolezza muscolare e perdita di funzionalità fino al decesso.