Colangiocarcinoma, approvato futibatinib

Nuovo farmaco per il tumore dei dotti biliari del fegato

Una nuova opzione terapeutica è a disposizione di medici e pazienti colpiti da colangiocarcinoma (CCA). La Commissione Europea ha infatti concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio per il farmaco futibatinib per i casi di CCA localmente avanzato o metastatico con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2), progrediti dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica.
Il colangiocarcinoma è un tumore aggressivo dei dotti biliari del fegato, una condizione rara che tuttavia è associata a esiti sfavorevoli.
John Bridgewater, ricercatore e autore senior dello studio registrativo FOENIX-CCA2 recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, spiega: "Le fusioni/arrangiamenti di FGFR2 sono una delle alterazioni più frequenti nel CCA. Come inibitore irreversibile di FGFR, futibatinib colpisce FGFR in modo unico e offre nuove speranze in una malattia che, per me, è stata tra le più difficili da trattare nella mia carriera".
L'approvazione si basa sui dati dello studio FOENIX-CCA2, al quale hanno partecipato 103 pazienti con CCA intraepatico (all'interno dei dotti biliari del fegato) non resecabile, localmente avanzato o metastatico che presentavano riarrangiamenti del gene FGFR2, comprese le fusioni.
I pazienti hanno ricevuto LYTGOBI per via orale una volta al giorno alla dose di 20 mg fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.
Dai risultati è emerso che futibatinib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 42% come valutato da una revisione indipendente (endpoint primario soddisfatto). Inoltre, futibatinib ha dimostrato una durata mediana della risposta (DOR) - un endpoint secondario chiave - di 9,7 mesi. Un totale del 72% delle risposte è durato più di 6 mesi.
Il farmaco, un inibitore selettivo irreversibile di FGFR1-4, agisce legandosi e bloccando la via FGFR, coinvolta nella sopravvivenza e nella proliferazione delle cellule tumorali. Per essere ammessi alla sperimentazione, i pazienti non dovevano aver ricevuto un precedente inibitore di FGFR. Dovevano inoltre avere un impatto minimo o nullo sulla loro vita quotidiana a causa della malattia, essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia a base di Gemzar e platino e aver avuto una progressione della malattia con almeno un trattamento sistemico (in tutto il corpo). Futibatinib, ex TAS-120, si lega covalentemente a FGFR2 e inibisce la via di segnalazione, mentre gli altri inibitori di FGFR approvati sono inibitori reversibili ATP-competitivi.
In una piccola percentuale di pazienti si verificano riarrangiamenti del gene FGFR2, comprese le fusioni, che favoriscono la proliferazione del tumore.
Circa il 15% dei pazienti affetti da iCCA, un tumore maligno aggressivo con esiti infausti in termini di sopravvivenza, presenta fusioni di FGFR2. Si può osservare resistenza agli inibitori reversibili di FGFR, pertanto sono necessarie nuove opzioni.
“La resistenza a questi tipi di inibitori si sviluppa universalmente. Per esempio, sappiamo che nei recettori FGFR, in particolare FGFR2, alcune mutazioni che impediscono il legame di pemigatinib nella tasca dell'ATP possono produrre resistenza. È interessante notare che futibatinib sembra continuare ad essere attivo anche con queste mutazioni cosiddette “gatekeeper”. Ovviamente, per valutare questo aspetto sono necessari ulteriori studi. Futibatinib è stato utilizzato in pazienti che non erano stati trattati precedentemente con un inibitore di FGFR. Sarebbe molto interessante esaminare questi pazienti nel contesto di futibatinib e altri inibitori irreversibili”, ha dichiarato Ezra E.W. Cohen, Direttore Associato di Translational Science e Direttore del programma di ricerca Solid Tumor Therapeutics presso il Moores Cancer Center di La Jolla.
Il farmaco si è rivelato generalmente tollerabile, mostrando soltanto effetti collaterali di lieve o media entità.