Sclerosi multipla, efficace tolebrutinib

Riduce l'accumulo di disabilità nella malattia

Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) i risultati positivi dello studio di fase 3 HERCULES, che dimostrano come tolebrutinib abbia ritardato la progressione della disabilità nelle persone con sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS), per le quali attualmente non esistono opzioni terapeutiche approvate. Questi risultati supportano ulteriormente la differenziazione del meccanismo d'azione di tolebrutinib, farmaco orale capace di penetrare nel sistema nervoso centrale attraverso la barriera ematoencefalica, agendo sulla progressione di disabilità indipendentemente dall'attività di ricaduta. Questi risultati sono stati presentati per la prima volta al congresso ECTRIMS a Copenaghen, e oggi sono state presentate ulteriori analisi durante la sessione Plenaria sugli studi clinici al Congresso Annuale 2025 dell'American Academy of Neurology (AAN), che si è appena concluso a San Diego, California.
Robert Fox, MD Vice Chair of Research presso il Cleveland Clinic's Neurological Institute, Cleveland, Ohio, e responsabile del Comitato direttivo mondiale dello studio HERCULES, commenta: “Tolebrutinib rappresenta una nuova classe terapeutica per il trattamento della sclerosi multipla. In questo ampio studio di fase 3, tolebrutinib è risultato in grado di rallentare la progressione della disabilità in una forma di sclerosi multipla per la quale non esistono terapie approvate: la SM secondaria progressiva non recidivante. I risultati di questo studio segnano un nuovo capitolo nella sclerosi multipla, perché abbiamo finalmente trovato un potenziale modo per trattare le forme secondarie progressive non recidivanti".
Erik Wallstr�m, MD, PhD Global Head of Neurology Development, commenta: “Agendo sui meccanismi di progressione della disabilità al di là della barriera ematoencefalica, tolebrutinib ha il potenziale per essere un'opzione terapeutica che cambia la gestione della patologia per le persone affette da sclerosi multipla. I dati pubblicati sul NEJM sostengono il nostro più ampio impegno nei confronti della comunità dei pazienti con sclerosi multipla, trasformando il paradigma di trattamento per sconfiggere la disabilità lungo tutto il continuum di malattia”.
I dati di HERCULES hanno dimostrato che tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza della progressione della disabilità confermata (CDP) a 6 mesi del 31% rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0,69; intervallo di confidenza [CI] al 95% 0,55-0,88; p=0,003). Anche i risultati degli studi di fase 3 GEMINI 1 e 2, che hanno valutato tolebrutinib in persone con sclerosi multipla recidivante (SMR), sono stati pubblicati sul NEJM e presentati ieri durante la sessione plenaria sugli studi clinici al congresso annuale dell'AAN 2025.
I risultati di GEMINI 1 e 2 non hanno mostrato una superiorità sull'endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di ricadute (ARR) rispetto a teriflunomide. L'ARR durante il periodo di studio è stato di 0,13 nel gruppo tolebrutinib e di 0,12 nel gruppo teriflunomide in GEMINI 1 (rate ratio aggiustato, 1,06; 95% CI 0,81-1,39; p=0,67) ed è stato di 0,11 in entrambi i gruppi in GEMINI 2 (rate ratio aggiustato, 1,00; 95% CI 0,75-1,32; p=0,98). Un'analisi in pool per un endpoint secondario chiave, non controllata per la molteplicità, ha mostrato che tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza del peggioramento della disabilità confermata a 6 mesi del 29% rispetto a teriflunomide (HR 0,71; 95% CI 0,53-0,95).
Tolebrutinib è stato generalmente ben tollerato in tutti i bracci degli studi per tutti i partecipanti. In HERCULES, sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici (>3xULN) nel 4,0% dei partecipanti che hanno ricevuto tolebrutinib rispetto all'1,6% del gruppo placebo. In una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti nel gruppo tolebrutinib si sono verificati picchi di aumento della ALT >20xULN, tutti verificatisi nei primi 90 giorni di trattamento. Tutti i casi di innalzamento degli enzimi epatici, tranne uno, si sono risolti senza ulteriori interventi medici. Prima dell'implementazione di un monitoraggio più frequente degli enzimi epatici a seguito del l'inizio del trattamento, un partecipante nel braccio tolebrutinib ha ricevuto un trapianto di fegato ed è morto a causa di complicazioni post-operatorie. L'implementazione di un monitoraggio epatico più frequente può contribuire a ridurre le conseguenze epatiche gravi. Gli altri decessi nello studio sono stati valutati dagli sperimentatori come non correlati al trattamento; i decessi sono stati pari allo 0,3% tra i bracci placebo e tolebrutinib.
In un'analisi dei dati di sicurezza in pool di GEMINI 1 e 2, gli eventi avversi osservati tra i bracci tolebrutinib e teriflunomide sono stati generalmente equilibrati. Sono stati osservati innalzamenti degli enzimi epatici (>3xULN) nel 5,6% dei partecipanti che hanno ricevuto tolebrutinib rispetto al 6,3% nei bracci con teriflunomide. Una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti al gruppo tolebrutinib ha registrato aumenti di picco della ALT >20xULN, tutti verificatisi nei primi 90 giorni di trattamento. I decessi sono stati bilanciati tra i bracci teriflunomide e tolebrutinib, rispettivamente allo 0,2% e allo 0,1%, e sono stati valutati dagli sperimentatori come non correlati al trattamento.
La sicurezza e l'efficacia di tolebrutinib non sono ancora state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria. La sottomissione regolatoria per tolebrutinib nel trattamento della nrSPMS e per rallentare l'accumulo di disabilità indipendentemente dall'attività di ricaduta nei pazienti adulti è in fase di priority review da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, con una data prevista per la decisione entro il 28 settembre 2025. Anche nell'Unione Europea è in corso la revisione della richiesta di autorizzazione.
La sclerosi multipla

La sclerosi multipla è una malattia cronica, immunomediata del sistema nervoso centrale, che può portare a un accumulo di disabilità irreversibile nel tempo. Le disabilità fisiche e cognitive si traducono in un graduale deterioramento dello stato di salute, con un impatto sulla qualità di vita dei pazienti. L'accumulo di disabilità rimane un significativo bisogno clinico insoddisfatto. Ad oggi, il bersaglio principale dei farmaci attualmente approvati sono le cellule B e T periferiche, mentre l'immunità innata all'interno del sistema nervoso centrale, che si ritiene sia alla base dell'accumulo di disabilità, rimane in gran parte non affrontata. I farmaci attualmente approvati o in fase avanzata di sperimentazione per la SM sono principalmente rivolti al sistema immunitario adattativo e/o non agiscono direttamente nel sistema nervoso centrale.
Vivere con la sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS) significa che le persone con SM hanno smesso di avere ricadute, ma continuano ad accumulare disabilità, che si manifesta con sintomi quali fatigue, deterioramento cognitivo, disturbi dell'equilibrio e dell'andatura, perdita di funzionalità dell'intestino e/o della vescica, disfunzioni sessuali, tra gli altri.

Tolebrutinib

Tolebrutinib è un inibitore, in fase sperimentale, della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), orale e bioattivo, specificamente progettato per agire sulla neuroinfiammazione smoldering, un fattore chiave della progressione di disabilità nella SM. A differenza delle terapie attualmente approvate per la SM, che agiscono principalmente sull'infiammazione periferica, tolebrutinib attraversa la barriera ematoencefalica per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale, consentendo di modulare i linfociti B e la microglia associati alla malattia all'interno del SNC. Si ritiene che questo meccanismo sia in grado di agire direttamente sui fenomeni biologici alla base della SM progressiva, colpendo i processi infiammatori che contribuiscono alla neurodegenerazione e all'accumulo di disabilità.
Tolebrutinib è stato designato breakthrough therapy dalla FDA sulla base dei risultati di fase 3 dello studio HERCULES in adulti con SM secondaria progressiva non recidivante. Tolebrutinib è in fase di valutazione in studi clinici di fase 3 per il trattamento della sclerosi multipla primaria progressiva e la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state pienamente valutate dalle autorità regolatorie a livello mondiale.
Tolebrutinib rappresenta l'impegno di Sanofi nello sviluppo di trattamenti innovativi che affrontano le cause alla base delle malattie neurologiche e che hanno il potenziale di trasformare il panorama terapeutico. Posizionandosi all'intersezione tra neurologia e immunoscience, Sanofi è impegnata per migliorare la qualità di vita di coloro che vivono con gravi condizioni neuro-infiammatorie e neuro-degenerative, tra cui la SM, la polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la degenerazione maculare correlata all'età e altre patologie neurologiche. L'attuale pipeline di Sanofi in neurologia comprende diverse molecole in studi di fase 3 su 7 indicazioni.

Lo studio HERCULES

Lo studio HERCULES è uno studio clinico randomizzato di fase 3 in doppio cieco che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tolebrutinib in pazienti con nrSPMS. Al basale, la nrSPMS è stata definita come una diagnosi di SPMS con una scala di disabilità estesa (EDSS) tra 3,0 e 6,5, nessuna ricaduta clinica nei 24 mesi precedenti e prove documentate di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti. I partecipanti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una dose orale giornaliera di tolebrutinib o placebo, per un massimo di circa 48 mesi.
L'endpoint primario era la CDP a 6 mesi, definita come l'aumento di ≥1,0 punti rispetto al punteggio EDSS al basale, quando il punteggio basale era ≤5,0, o l'aumento di ≥0,5 punti quando il punteggio EDSS basale era >5,0. Gli endpoint secondari includevano il tempo di insorgenza della CDP a 3 mesi, come valutato dal punteggio EDSS, il numero totale di lesioni T2 iperintense, nuove o in espansione, rilevate dalla risonanza magnetica, il tempo di insorgenza del miglioramento confermato della disabilità, la variazione a 3 mesi del test dei 9 pioli e del test T25-FW, nonché la sicurezza e la tollerabilità di tolebrutinib.

Gli studi GEMINI 1 e 2

Gli studi GEMINI 1 e GEMINI 2 sono studi clinici randomizzati di fase 3, in doppio cieco, che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di tolebrutinib rispetto a teriflunomide in pazienti con SM recidivante (RMS). I partecipanti sono stati randomizzati in entrambi gli studi (1:1) a ricevere una volta al giorno tolebrutinib e placebo o teriflunomide 14 mg e placebo.
L'endpoint primario per entrambi gli studi era il tasso di ricaduta annualizzato fino a circa 36 mesi, definito come il numero di ricadute confermate secondo il protocollo. Gli endpoint secondari includevano il tempo all'insorgenza del peggioramento confermato della disabilità (CDW), confermato per almeno 6 mesi, definito come un aumento di ≥1,5 punti dal punteggio EDSS al basale quando il punteggio al basale era 0, un aumento di ≥1,0 punti dal punteggio EDSS al basale quando il punteggio al basale era 0,5 a ≤5,5 o un aumento di ≥0,5 punti dal punteggio EDSS al basale quando il punteggio al basale era >5,5, oltre al numero totale di lesioni T2 iperintense nuove e/o in espansione rilevate alla risonanza magnetica dal basale alla fine dello studio, al numero totale di lesioni T1 iperintense captanti gadolinio rilevate alla risonanza magnetica dal basale alla fine dello studio, e alla sicurezza e tollerabilità di tolebrutinib.