Linfoma mantellare, nuova terapia a base di Car-T

Risultati promettenti in uno studio di fase II

Il linfoma mantellare potrebbe presto avere una nuova terapia.
Kite, società del gruppo Gilead, ha annunciato infatti i risultati principali di ZUMA-2, studio clinico di fase II, multicentrico, a braccio singolo, condotto in aperto con KTE-X19 - una terapia sperimentale con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) - in pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL, mantle cell lymphoma).
Dopo una singola infusione di KTE-X19, la migliore risposta obiettiva identificata da revisione centrale radiologica indipendente (n = 60 valutabili per analisi di efficacia) è stata del 93%, e il 67% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa. Questi risultati sono stati presentati al 61� Congresso Annuale della American Society of Hematology (ASH) di Orlando.
“Esiste una sentita necessità di nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con MCL, in particolare quelli in cui la malattia è progredita nonostante diverse linee di trattamento precedenti”, ha affermato Michael Wang, MD, Lead Investigator dello studio clinico ZUMA-2 e Professore presso il Department of Lymphoma and Myeloma, Division of Cancer Medicine dell'MD Anderson Cancer Center�(University of Texas). “I tassi di risposta osservati supportano il potenziale di KTE-X19 come prima terapia cellulare per le persone affette da MCL”.
Con un follow-up mediano di 12,3 mesi (range: da 7,0 a 32,3 mesi) al momento del cut-off dei dati, il 57% dei pazienti ha mantenuto una risposta continua. Dei primi 28 pazienti trattati (follow-up minimo di 24 mesi), il 43% era ancora in vita ed è rimasto in remissione continua senza alcuna terapia aggiuntiva. Le stime di sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) e di sopravvivenza globale (OS, overall survival) a 12 mesi sono state rispettivamente del 61% e dell'83%. La durata mediana della risposta, la PFS e la OS non sono state ancora raggiunte.
Tra i 68 pazienti valutabili per la sicurezza, sono stati osservati sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome) ed eventi neurologici rispettivamente nel 91% e nel 63% dei soggetti. CRS ed eventi neurologici di grado 3 o superiore sono stati osservati rispettivamente nel 15% e nel 31% dei pazienti. Non si sono verificati né CRS né eventi neurologici di grado 5.
“I risultati odierni rappresentano un traguardo significativo per Kite e per la comunità MCL”, ha commentato Christi Shaw, Amministratore delegato di Kite. “Grazie a KTE-X19, la nostra seconda terapia CAR-T, nonché la prima in assoluto per i pazienti con MCL recidivante o refrattario, abbiamo l'opportunità di mantenere il nostro impegno di leader nell'ambito dello sviluppo delle terapie cellulari. Il prossimo passo sarà la presentazione della domanda di registrazione per KTE-X19 alla FDA, all'EMA e alle altre Autorità Regolatorie, per rendere la terapia disponibile ai pazienti il più rapidamente possibile”.
Sulla base dei risultati della sperimentazione clinica di KTE-X19, Kite prevede di poter presentare una Biologic License Application (BLA, domanda di licenza per farmaco biologico) alla US Food and Drug Administration (FDA) entro la fine di quest'anno, e una domanda di Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) alla European Medicines Agency (EMA) entro il primo trimestre del 2020. In base ai dati intermedi dello studio clinico ZUMA-2, KTE-X19 nel MCL recidivante o refrattario ha ottenuto dalla FDA la designazione di “Breakthrough Therapy” (BTD) e dall'EMA l'accesso al regime Priority Medicines (PRIME).
Il linfoma mantellare (MCL, mantle cell lymphoma) è una rara forma di linfoma non-Hodgkin (NHL) che nasce dalle cellule originarie della “zona del mantello” del linfonodo e che colpisce tipicamente i maschi di età superiore ai 60 anni.

Lo studio clinico ZUMA-2
ZUMA-2 è uno studio clinico di fase II a braccio singolo, multicentrico, condotto in aperto, che ha arruolato/sottoposto a leucaferesi 74 pazienti adulti (età ≥18 anni) con MCL con malattia refrattaria o recidivante già sottoposti in precedenza fino a cinque linee di terapia, ivi incluse chemioterapia contenente antraciclina o bendamustina, terapia anticorpale monoclonale anti-CD20 e gli inibitori della BTK ibrutinib o acalabrutinib. Gli obiettivi dello studio sono quelli di valutare l'efficacia (in 60 pazienti) e la sicurezza (in 68 pazienti) di KTE-X19 dopo una singola infusione in questa popolazione di pazienti. L'endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate). L'ORR in questo studio è definito come il tasso combinato di risposte complete e di risposte parziali valutato da un comitato indipendente di revisione radiologica (Independent Radiology Review Committee).
Gli endpoint secondari includono la durata della risposta, la migliore risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, l'incidenza di eventi avversi, l'incidenza di anticorpi CAR anti-CD19, i livelli di cellule CAR-T anti-CD19 nel sangue, i livelli di citochine nel siero e i cambiamenti nel tempo del punteggio della scala EQ-5D e del punteggio della scala analogica visiva. Lo studio è tuttora in corso.

KTE-X19
KTE-X19 è una terapia cellulare autologa sperimentale CAR-T anti-CD19. KTE-X19 utilizza il processo produttivo XLP, che include la selezione delle cellule T e l'arricchimento dei linfociti. Quest'ultimo è un passaggio necessario in alcune neoplasie maligne a cellule B con evidenza di linfoblasti circolanti. KTE-X19 è attualmente in fase I/II di sperimentazione nella leucemia linfoblastica acuta (LLA), nel linfoma mantellare (MCL, mantle cell lymphoma) e nella leucemia linfatica cronica (LLC).