Cancro della prostata, efficace darolutamide

Per il trattamento della malattia metastatica ormonosensibile

I nuovi dati di sottogruppo dello studio di Fase III ARASENS mostrano i benefici di sopravvivenza globale (OS) di darolutamide più terapia di deprivazione androgenica (ADT) in associazione con docetaxel nei pazienti con tumore della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) ad alto e basso volume, nonché ad alto e basso rischio, rispetto a ADT con docetaxel. L'incidenza globale di eventi avversi si mantiene simile nei diversi bracci di trattamento. I risultati completi sono stati illustrati durante una presentazione orale all'ASCO GU Congress 2023 e contemporaneamente pubblicati nel Journal of Clinical Oncology.
“I recenti aggiornamenti e le nuove analisi dello studio ARASENS continuano a confermare l'efficacia e il favorevole profilo di sicurezza di darolutamide nel tumore della prostata ormonosensibile metastatico, specialmente nei pazienti con malattia ad alto volume o ad alto rischio, causa di un bisogno non ancora del tutto soddisfatto malgrado i miglioramenti fino ad ora osservati”, afferma Sergio Bracarda, Presidente della Società Italiana di Uro-Oncologia (SIUrO) e Direttore della S.C. di Oncologia Medica e Traslazionale e del Dipartimento di Oncologia dell'Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni. “I nuovi dati offrono, inoltre, ai clinici maggiori informazioni sulle popolazioni di pazienti con mHSPC che possono trarre beneficio da queste terapie”.
“Nonostante i recenti progressi, resta ancora la necessità di terapie che possano prolungare la sopravvivenza e ritardare la progressione della malattia, salvaguardando la qualità della vita. Questa più recente analisi di sottogruppo dello studio ARASENS mette in evidenza il potenziale di darolutamide come terapia essenziale per i pazienti in diversi setting di malattia del tumore della prostata”, dichiara Tara Frenkl, M.D., Vicepresidente Senior e Direttore Oncology Development in Bayer. “Una parte importante della nostra mission in Bayer è riuscire a trasformare la cura del tumore della prostata e migliorare i risultati dei pazienti nelle diverse fasi della malattia. Ci stiamo impegnando affinché il maggior numero di pazienti eleggibili possa avere l'opportunità di beneficiare di darolutamide”.
Nello studio ARASENS i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere darolutamide più ADT in associazione con docetaxel rispetto a placebo più ADT e docetaxel. La malattia ad alto volume è definita dalla presenza di metastasi viscerali e/o ≥4 metastasi ossee con ≥1 oltre la colonna vertebrale/pelvi, come delineato nei criteri CHAARTED. La malattia ad alto rischio è stata definita con i criteri LATITUDE, che comprendono ≥2 fattori di rischio: un punteggio Gleason di ≥8, ≥3 lesioni ossee, la presenza di metastasi viscerali documentabili. Dei 1.305 pazienti del set di analisi completo, 1.005 (77%) presentavano malattia ad alto volume, 912 (70%) ad alto rischio, 300 (23%) malattia a basso volume, e 393 (30%) a basso rischio.
L'analisi di sottogruppo mostra che darolutamide più ADT in associazione con docetaxel ha prolungato la OS nella malattia ad alto volume (rapporto di rischio [HR]=0,69; 95% CI: 0,57-0,82), rispetto a ADT con docetaxel. È stato osservato un beneficio costante di OS sia nella malattia ad alto rischio (HR=0,71; 95% CI; 0,58-0,86) che in quella a basso rischio (HR=0,62; 95% CI: 0,42-0,90). Nel gruppo numericamente inferiore di pazienti con malattia a basso volume, i risultati suggeriscono un beneficio in termini di sopravvivenza con darolutamide (HR, 0,68; 95% CI, 0,41-1,13). Inoltre, paragonato al braccio con ADT più docetaxel, il braccio di associazione con darolutamide ha mostrato benefici in tutti gli endpoint secondari rilevanti, in tutti i sottogruppi di volume e di rischio. L'incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento nei sottogruppi è risultata in linea con quella della popolazione generale di ARASENS.
Solo il 30% dei pazienti con mHSPC sopravvive oltre cinque anni dalla diagnosi. La maggior parte sviluppa il tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), una malattia con una sopravvivenza a lungo termine limitata.
I risultati dell'analisi di sottogruppo si basano sui dati dello studio ARASENS, che mostrano che darolutamide più ADT in associazione con docetaxel riduce significativamente il rischio di morte dei pazienti con mHSPC del 32,5% (HR=0,68; 95% CI 0,57-0,80; P5Sono stati inoltre osservati benefici nella qualità di vita e negli endpoint rilevanti per i pazienti, tra cui la capacità di mantenere la qualità di vita con il controllo dei sintomi fisici causati dalla malattia e del dolore.
Darolutamide più ADT in associazione con docetaxel è stato recentemente raccomandato per l'autorizzazione alla commercializzazione in EU per il trattamento del mHSPC da parte dello European Medicine Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), la cui decisione definitiva è prevista nei prossimi mesi. Il farmaco è già approvato per la seconda indicazione, mHSPC, in una serie di paesi tra cui gli Stati Uniti. Le richieste di autorizzazione in altri paesi sono in corso o programmate. Sono in corso anche revisioni condotte nell'ambito dell'iniziativa Project Orbis del Centro di eccellenza oncologica della FDA (OCE), che fornisce un quadro per la presentazione e la revisione simultanee delle terapie oncologiche tra le autorità sanitarie internazionali partecipanti.
Darolutamide è studiato in un vasto programma di sviluppo attraverso tre ulteriori ampi studi clinici in corso o pianificati, per analizzare il suo potenziale nei pazienti con tumore della prostata, dalle fasi iniziali della malattia a quelle avanzate. Tra questi, lo studio di Fase III ARANOTE per la valutazione di darolutamide più ADT rispetto alla sola ADT nel mHSPC.

Lo studio ARASENS

Lo studio ARASENS è il solo studio randomizzato, di Fase III, multicentrico, in doppio cieco, che è stato disegnato prospetticamente per confrontare l'utilizzo di un inibitore orale del recettore degli androgeni (ARi) di seconda generazione, darolutamide, più terapia di deprivazione androgenica (ADT) in combinazione con docetaxel rispetto a ADT più docetaxel (uno standard di cura raccomandato dalle linee guida) nel tumore della prostata ormonosensibile metastatico (mHSPC). Un totale di 1.306 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere darolutamide 600 mg due volte al giorno o il corrispondente placebo, in associazione con docetaxel più ADT.
L'obiettivo primario di questo studio è stato la sopravvivenza globale (OS). Gli obiettivi secondari comprendono il tempo allo sviluppo del tumore della prostata resistente alla castrazione (CRPC), il tempo alla progressione del dolore, il tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSE), il tempo all'inizio della successiva terapia antitumorale, tutti misurati a intervalli di 12 settimane, così come gli eventi avversi (AEs) quale misura di sicurezza e tollerabilità. I risultati dello studio sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine. Una versione riassuntiva in linguaggio semplice di questi dati è stata pubblicata in Future Oncology. Lo studio ARASENS ha dimostrato che darolutamide più ADT in associazione con docetaxel ha ridotto significativamente il rischio di morte del 32,5% rispetto a ADT con docetaxel. I miglioramenti degli endpoint secondari supportano il beneficio dell'endpoint primario, la sopravvivenza globale.

Il tumore della prostata ormonosensibile metastatico

Il carcinoma prostatico è il secondo tumore più diagnosticato nella popolazione maschile in tutto il mondo. Si stima che, nel 2020, nel mondo, 1,4 milioni di uomini abbiano ricevuto una diagnosi di tumore della prostata e circa 375.000 uomini siano deceduti a causa di questa patologia.
Al momento della diagnosi la maggior parte degli uomini presenta un tumore della prostata localizzato, il che significa che la neoplasia è limitata alla ghiandola prostatica e può essere trattata con la chirurgia curativa o la radioterapia. In caso di recidiva, quando la malattia si diffonde o diventa metastatica, o in caso di nuova diagnosi in cui il tumore si è già diffuso, la malattia è sensibile agli ormoni e la terapia di deprivazione androgenica (ADT) è il cardine del trattamento. Le attuali opzioni di trattamento per gli uomini con tumore della prostata ormonosensibile metastatico (mHSPC) prevedono terapia ormonale, come l'ADT, inibitori del recettore degli androgeni più ADT o una combinazione di chemioterapia con docetaxel e ADT. Nonostante il trattamento, la maggior parte dei pazienti con tumore della prostata ormonosensibile metastatico progredisce sviluppando un tumore resistente alla castrazione (mCRPC), una condizione di malattia caratterizzata da elevata morbilità e sopravvivenza limitata.

Darolutamide

Darolutamide è un inibitore orale del recettore degli androgeni (ARi) con una struttura chimica peculiare che lega il recettore degli androgeni con un'elevata affinità e mostra una forte attività antagonista, inibendo quindi la funzione del recettore e la crescita delle cellule di carcinoma prostatico. Il basso potenziale di penetrazione della barriera ematoencefalica di darolutamide è supportato dai modelli preclinici e dai dati di neuroimaging in adulti sani. La ridotta penetrazione della barriera ematoencefalica spiega la limitata incidenza globale di eventi avversi (AEs) correlati al sistema nervoso centrale (CNS) rispetto a placebo, come osservato nello studio di Fase III ARAMIS9, e il miglioramento significativo dell'apprendimento verbale e della memoria osservato nel braccio di darolutamide nello studio di Fase II ODENZA. Darolutamide è approvato in più di 80 mercati del mondo, compresi Stati Uniti, Unione Europea (EU), Giappone e Cina per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) ad alto rischio di sviluppare metastasi. È inoltre approvato per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata ormonosensibile metastatico (mHSPC) in alcuni Paesi tra cui gli Stati Uniti.
La molecola è in fase di valutazione in ulteriori studi nei diversi stadi del tumore della prostata: tra questi lo studio di Fase III ARANOTE valuta darolutamide più terapia di deprivazione androgenica (ADT) rispetto a ADT per il tumore della prostata ormonosensibile metastatico (mHSPC); il Gruppo Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials (ANZUP) coordina uno studio di Fase III DASL-HiCaP (ANZUP1801), del gruppo di cooperazione internazionale che valuta darolutamide come terapia adiuvante nel tumore della prostata localizzato a rischio elevato di recidiva. È programmato anche uno studio per analizzare il potenziale di darolutamide nei setting iniziali per i pazienti che mostrano un innalzamento del livello dell'antigene specifico della prostata (PSA) in seguito a chirurgia o radioterapia.