Nuovo farmaco per il cancro gastrico

In fase di approvazione la molecola zolbetuximab

L'anticorpo monoclonale zolbetuximab ha ricevuto la Priority Review per la sua approvazione. Il farmaco, mirato alla Claudina 18.2, è il primo di una nuova classe per il trattamento di prima linea di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato, non resecabile o metastatico HER2-negativo, i cui tumori sono CLDN18.2 positivi. Se approvato, zolbetuximab sarebbe la prima terapia mirata al CLDN18.2 disponibile negli Stati Uniti per questi pazienti.
Nelle prime fasi sono pochi e confondibili i sintomi dovuti a un cancro gastrico, tanto che spesso la diagnosi arriva in fase avanzata o metastatica. Di conseguenza, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti in fase metastatica si aggira attorno al 6,6%.
La domanda di approvazione del nuovo farmaco si basa sui dati degli studi clinici di fase 3 SPOTLIGHT e GLOW. SPOTLIGHT ha valutato zolbetuximab più mFOLFOX6 (un regime combinato che comprende oxaliplatino, leucovorin e fluorouracile) rispetto a placebo più mFOLFOX6. GLOW ha valutato zolbetuximab più CAPOX (un regime chemioterapico combinato che comprende capecitabina e oxaliplatino) rispetto a placebo più CAPOX.
Sia in SPOTLIGHT che in GLOW, circa il 38% dei pazienti selezionati per gli studi presentava tumori CLDN18.2-positivi (≥75% delle cellule tumorali con intensità di colorazione CLDN18 membranosa da moderata a forte), come determinato da un saggio immunoistochimico validato.
Allo studio SPOTLIGHT hanno partecipato 566 pazienti. I dati mostrano la capacità del farmaco di aumentare la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Inoltre, lo studio ha centrato un endpoint secondario, la sopravvivenza globale (OS), mostrando una significatività statistica per i pazienti trattati con zolbetuximab più mFOLFOX6 rispetto a placebo più mFOLFOX6.
Gli eventi avversi più frequenti legati al trattamento nei pazienti trattati con zolbetuximab più mFOLFOX6 sono stati nausea, vomito e diminuzione dell'appetito.
«Sono entusiasta del potenziale di una nuova opzione terapeutica per aiutare i pazienti con tumore gastrico o GEJ in stadio avanzato», ha dichiarato Kohei Shitara, autore principale dello studio SPOTLIGHT e direttore del Dipartimento di Oncologia Gastrointestinale del National Cancer Center Hospital East di Kashiwa, in Giappone. «Le opzioni di trattamento disponibili per i pazienti con tumori gastrici e della GEJ avanzati sono ancora molto limitate».
«Siamo lieti ed entusiasti dei risultati positivi ottenuti dallo studio SPOTLIGHT su zolbetuximab in combinazione con mFOLFOX6 e siamo più fiduciosi nello sviluppo di zolbetuximab per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico», ha dichiarato Ahsan Arozullah, Senior Vice President e Head of Development Therapeutic Areas di Astellas. «Questi risultati confermano il ruolo della CLDN18.2 come biomarcatore emergente nel cancro gastrico e della GEJ. Non vediamo l'ora di presentare i risultati completi a un congresso scientifico nel prossimo futuro».
Zolbetuximab agisce legandosi a CLDN18.2 sulla superficie delle cellule epiteliali gastriche. Negli studi preclinici, questa interazione di legame induce la morte delle cellule tumorali attivando due distinte vie del sistema immunitario: la tossicità cellulare anticorpo-dipendente e la citotossicità complemento-dipendente.
CLDN18.2 è un tipo di proteina transmembrana che si trova nelle cellule gastriche normali ed è una componente importante delle giunzioni serrate dell'epitelio e dell'endotelio, che controllano il flusso di molecole tra le cellule.
Studi preclinici hanno dimostrato che la CLDN18.2, che può essere presente anche nei tumori gastrici, può diventare più esposta e accessibile alle terapie mirate con anticorpi man mano che i tumori gastrici si sviluppano. Sulla base di questo studio, circa il 38% dei pazienti sottoposti a screening ha tumori CLDN18.2 positivi, definiti come aventi un'espressione della CLDN18.2 in almeno il 75% delle cellule tumorali, con un'intensità di colorazione da forte a moderata sulla base di un saggio di immunoistochimica validato.