Esofagite eosinofila, efficace dupilumab

Il farmaco mostra la capacità di remissione nei bambini

I risultati positivi di uno studio di fase 3 che valuta l'uso sperimentale di dupilumab nei bambini di età compresa tra 1 e 11 anni con esofagite eosinofila attiva (EoE) sono stati presentati alla United European Gastroenterology (UEG) Week 2022. I dati saranno presentati alle autorità regolatorie di tutto il mondo, a partire dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2023. Nel maggio 2022, dupilumab 300 mg a cadenza settimanale è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'EoE in persone di età pari o superiore a 12 anni, con un peso minimo di 40 kg. Mirna Chehade, M.D Mount Sinai Center for Eosinophilic Disorders, Icahn School of Medicine, commenta: "L'esofagite eosinofila ha un impatto sulla capacità di mangiare del bambino particolarmente critica nella prima infanzia, quando un sano aumento di peso è vitale per la sua salute e il suo sviluppo a lungo termine. Questi dati di fase 3 supportano il potenziale di dupilumab nel ridurre il danno esofageo - causato in parte da una sottostante infiammazione di tipo 2 - e hanno dimostrato una capacità di remissione istologica della malattia e segni di aumento di peso che hanno un impatto sul percentile di crescita per i bambini che assumono dupilumab a dosi più elevate".
Dupilumab ha portato a miglioramenti significativi nella misura di efficacia primaria per i gruppi a dose più alta (n=37) e più bassa (n=31) a 16 settimane nello studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo. Tra i bambini trattati con dupilumab, il 68% dei bambini che assumevano una dose più alta e il 58% dei pazienti che assumevano una dose più bassa hanno raggiunto l'endpoint primario di una significativa remissione istologica della malattia, rispetto al 3% di quelli che assumevano placebo (entrambi p<0,0001). I bambini che hanno assunto la dose più alta di dupilumab hanno anche registrato miglioramenti significativi nei risultati endoscopici anomali dell'esofago, con una riduzione di 3,5 punti rispetto a un aumento di 0,3 punti di quelli che assumevano placebo (p<0,0001).
Dal punto di vista dei sintomi, dupilumab a dosi più elevate ha portato a un miglioramento numerico della percentuale di giorni in cui i bambini hanno manifestato i sintomi della malattia rispetto al basale, come riferito dai loro assistenti, anche se non statisticamente significativo. Inoltre, è stata presentata un'analisi esplorativa prespecificata che ha rilevato che dupilumab a dosi più elevate ha portato a un aumento del peso corporeo per percentile di età pari a 3,09 rispetto al basale, rispetto a 0,29 del gruppo placebo.
I risultati sulla sicurezza sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza noto di dupilumab nella sua indicazione approvata per l'EoE per bambini e adulti di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 40 kg. Per il periodo di trattamento di 16 settimane, i tassi complessivi di eventi avversi (AE) sono stati del 79% (dose più alta n=27/37, dose più bassa n=26/30) per dupilumab e del 91% (n=31/34) per il placebo. Gli AEs più comunemente osservati con dupilumab (≥5%) rispetto al placebo includevano COVID-19 (dose più alta n=5/37, dose più bassa n=9/30, placebo n=0/34; tutti i casi sono stati lievi o moderati e non hanno portato all'interruzione dello studio), rash (dose maggiore n=3/37, dose minore n=3/30, placebo n=2/34), cefalea (dose maggiore n=1/37, dose minore n=4/30, placebo n=1/34), gastroenterite virale (dose superiore n=4/37, dose inferiore n=0/30, placebo n=1/34), diarrea (dose superiore n=2/37, dose inferiore n=2/30, placebo n=1/34) e nausea (dose superiore n=1/37, dose inferiore n=3/30, placebo n=0/34). I tassi di interruzione del trattamento a causa di AEs prima della settimana 16 sono stati dello 0% (dose più alta n=0/37, dose più bassa n=0/30) per dupilumab e del 6% (n=2/34) per il placebo.
L'uso potenziale di dupilumab nei bambini con EoE di età compresa tra 1 e 11 anni è attualmente in fase di sviluppo clinico e la sicurezza e l'efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria.

L'esofagite eosinofila (EoE)

L'EoE è una malattia infiammatoria cronica che danneggia l'esofago e ne impedisce il corretto funzionamento. I risultati ottenuti con dupilumab negli adulti e nei bambini affetti da EoE dimostrano che IL-4 e IL-13 sono fattori chiave e centrali dell'infiammazione di tipo 2 alla base di questa malattia.
Nei bambini, i sintomi comuni dell'EoE comprendono reflusso acido, vomito, disturbi addominali, difficoltà a deglutire e mancata crescita. Questi sintomi possono avere un impatto sulla crescita, sull'aumento di peso e sullo sviluppo e possono causare paura e ansia legate al cibo che possono persistere anche in età adulta. Il trattamento standard per l'EoE è la correzione della dieta, che spesso include l'eliminazione di molti alimenti, e l'uso di trattamenti non approvati per la malattia nei bambini. Tra questi vi sono gli inibitori della pompa protonica, i corticosteroidi topici da ingerire o, nei casi più gravi, il sondino di alimentazione, che può essere utilizzato per garantire un corretto apporto calorico e l'aumento di peso.
Dei circa 21.000 bambini di età inferiore ai 12 anni attualmente in cura per l'EoE negli Stati Uniti, circa 9.000 non rispondono in modo soddisfacente al regime terapeutico attuale e potenzialmente richiedono una terapia avanzata.
Lo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di dupilumab in bambini di età compresa tra 1 e 11 anni affetti da EoE, come determinato da misure istologiche, endoscopiche e riferite dal paziente o dal caregiver. Al basale, il 98% di questi pazienti aveva almeno una malattia infiammatoria di tipo 2 coesistente, come allergia alimentare, rinite allergica, asma e dermatite atopica.
I pazienti hanno ricevuto dupilumab per via sottocutanea a una dose maggiore o minore in base al loro peso (da ≥5 kg a <60 kg) per un periodo di 16 settimane, durante il quale sono stati valutati tutti gli endpoint. La frequenza di dosaggio variava da ogni due settimane a ogni quattro settimane, in base al peso.
L'endpoint primario era la remissione istologica della malattia, definita come picco di conta degli eosinofili intraepiteliali esofagei ≤6 eosinofili (eos)/campo ad alta potenza (hpf). Gli endpoint secondari includevano i risultati endoscopici anormali (EoE Endoscopic Reference Score [EoE-EREFS] su una scala da 0 a 18) e i cambiamenti nei sintomi riferiti dal caregiver (proporzione di giorni con 1 o più segni di EoE [ad esempio, dolore allo stomaco, vomito, rifiuto del cibo] mediante il Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire - versione per il caregiver [PESQ-C]). Il PESQ-C è un nuovo endpoint sviluppato da Sanofi e Regeneron, utilizzato per la prima volta in questo studio, progettato per valutare i sintomi nei bambini piccoli attraverso i loro assistenti (come segni), poiché i bambini possono avere difficoltà a verbalizzare i propri sintomi. Un endpoint esplorativo ha valutato la variazione dal basale del peso corporeo per percentile di età.
Lo studio è in corso con un periodo di trattamento attivo prolungato di 36 settimane, seguito da un periodo di estensione in aperto di 108 settimane per valutare i risultati a lungo termine. Questi risultati, così come quelli relativi alle dosi più basse, saranno presentati o pubblicati in futuro.

Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la segnalazione delle vie dell'interleuchina-4 (IL-4) e dell'interleuchina-13 (IL-13) e non è un immunosoppressore. Il programma di sviluppo di dupilumab ha dimostrato un significativo beneficio clinico e una riduzione dell'infiammazione di tipo 2 negli studi di fase 3, stabilendo che l'IL-4 e l'IL-13 sono fattori chiave e centrali dell'infiammazione di tipo 2 che gioca un ruolo importante in molteplici malattie correlate e spesso co-morbide. Queste malattie includono indicazioni in cui dupilumab è già approvato come asma, dermatite atopica, rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP), EoE e prurigo nodularis (PN).
In uno o più Paesi al mondo dupilumab è stato autorizzato come terapia in pazienti con dermatite atopica, asma, CRSwNP, EoE o PN in diverse popolazioni di età. Dupilumab è attualmente approvato per tutte queste indicazioni negli Stati Uniti e per una o più di queste indicazioni in più di 60 Paesi, compresi l'Unione Europea e il Giappone. Oltre 500.000 pazienti sono stati trattati con dupilumab in tutto il mondo.
Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell'ambito di un accordo di collaborazione globale. A oggi, dupilumab è stato studiato in 60 studi clinici che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti con varie patologie croniche guidate in parte dall'infiammazione di tipo 2.
In aggiunta alle indicazioni attualmente approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un'ampia gamma di malattie mediate dall'infiammazione di tipo 2 o da altri processi allergici in studi di Fase 3, tra cui esofagite eosinofila pediatrica, la dermatite atopica di mani e piedi, l'orticaria cronica inducibile da freddo, l'orticaria cronica spontanea, il prurito cronico di origine sconosciuta, la broncopneumopatia cronica ostruttiva con evidenza di infiammazione di tipo 2, la rinosinusite cronica senza poliposi nasale, la rinosinusite allergica da funghi, l'aspergillosi broncopolmonare allergica e il pemfigoide bolloso. Questi potenziali utilizzi di dupilumab sono attualmente in fase di studio clinico e la sua sicurezza e efficacia in questi ambiti non sono state completamente valutate da alcuna autorità regolatoria.