L'LSD contro depressione e schizofrenia

Un analogo non allucinogeno potrebbe essere la chiave terapeutica

La dietilamide dell'acido lisergico, meglio nota come LSD, avrebbe la capacità di alleviare i sintomi legati ad alcune malattie psichiatriche come depressione e schizofrenia.
L'LSD, sintetizzato nel 1938 dal chimico svizzero Albert Hofmann e divenuto popolare negli anni Sessanta nelle comunità hippie, agisce legandosi a particolari recettori della serotonina nel cervello per promuovere la crescita di nuove spine e la formazione di nuove sinapsi, un processo noto come neuroplasticità.
L'altra faccia della medaglia è però il potente effetto allucinogeno prodotto dalla sostanza, che si amplifica nel caso di persone affette da schizofrenia o con storie familiari di psicosi.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che modificando una sostanza psichedelica chiamata N,N-dimetiltriptamina (DMT) si potrebbe ridurne il potenziale allucinogeno pur mantenendo la sua capacità di promuovere la plasticità neuronale.
Una volta modificato, il composto continua a legarsi agli stessi recettori della serotonina della DMT, ma in maniera diversa.
Un team di ricerca dell'Università della California di Davis guidato da David Olson ha deciso di progettare un farmaco che mantenesse la capacità dell'LSD di promuovere la plasticità neuronale senza il suo potenziale allucinogeno.
Il team di Olson, che ha pubblicato su Pnas i dettagli dello studio, ha provato a invertire la posizione di due atomi nell'LSD. Ne è risultato un composto con la sua stessa struttura tridimensionale, ma con un'alterazione del legame al recettore bersaglio, simile a quello del DMT modificato. I ricercatori sono poi riusciti a sviluppare una procedura per sintetizzare il composto, chiamato JRT, a partire da materiali di partenza disponibili in commercio.
È stata quindi testata la capacità del JRT di legare diversi recettori presenti nel sistema nervoso centrale. Al contrario dell'LSD, il JRT si lega soltanto ai suoi recettori della serotonina. Le interazioni con un recettore specifico sono responsabili sia degli effetti di promozione della plasticità sia di quelli allucinogeni delle sostanze psichedeliche. E il JRT si è dimostrato potente nell'attivare questo recettore, anche se in misura minore rispetto all'LSD.
Su modello murino, il JRT promuove la crescita di spine dendritiche nei neuroni. Lo fa anche meglio dell'LSD e dell'antipsicotico clozapina. Dopo la somministrazione è aumentata la densità delle spine dendritiche e delle sinapsi, tanto che una singola dose di JRT potrebbe ripristinare la perdita di densità delle spine dendritiche causata dall'esposizione cronica agli ormoni dello stress.
Secondo ulteriori test, il JRT avrebbe un potenziale allucinogeno molto inferiore all'LSD, non causando nel topo alterazioni sensoriali e non attivando nel cervello geni associati alla schizofrenia.
Il JRT possiede inoltre nel topo potenziali effetti antidepressivi, che si manifestano a dosi cento volte inferiori a quelle della ketamina, un farmaco utilizzato per la depressione resistente ad altri trattamenti. Il JRT favorisce anche la flessibilità cognitiva, spesso compromessa nei pazienti affetti da schizofrenia.
«Lo sviluppo della JRT sottolinea che si possono usare sostanze psichedeliche come l'LSD come punto di partenza per realizzare farmaci migliori», conclude Olson. «Il JRT ha un potenziale terapeutico molto elevato. Al momento attuale lo stiamo testando anche in altri modelli di malattia, migliorandone nel contempo la sintesi e creando nuovi analoghi che potrebbero essere ancora più efficaci».