La terapia Car-T contro i linfomi non-Hodgkin

Nel 40% dei pazienti la malattia è in stato di remissione durevole

Le Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) rappresentano una pietra miliare nella medicina: si basano su terapie innovative, quali l'ingegneria tissutale, le terapie geniche e quelle cellulari.
Queste terapie sono potenzialmente applicabili in molteplici aree, dall'oncologia alle malattie gastrointestinali; rappresentano un'importante opzione per patologie ad oggi incurabili o su cui risulta difficile intervenire. L'interesse per le ATMP è dovuto principalmente al loro alto valore clinico: sono terapie spesso curative, e comunque in grado di trattare patologie senza alternative.
Le CAR-T sono delle nuove forme di terapia cellulare molto particolari, in cui gli stessi linfociti, ossia i globuli bianchi che difendono dalle infezioni e dai tumori, vengono prelevati dal paziente e vengono mandati in centri specializzati, dove vengono modificati geneticamente tramite vettori virali. Questi linfociti T appartenenti a un paziente con neoplasia, sono cellule diventate incapaci di agire contro la neoplasia stessa. Per ripristinare la loro capacità di reagire contro la neoplasia, i linfociti vengono reingegnerizzati geneticamente, in modo tale che possano esprimere sulla loro superficie un cosiddetto «recettore chimerico»: si tratta di una molecola di riconoscimento per individuare nel paziente le cellule malate, si possono legare a loro e ricevono un segnale di attivazione per distruggere la cellula dannosa. Questa terapia consente così di eliminare la cellula tumorale.
“I risultati ottenuti dall'utilizzo dei CAR-T su alcuni tumori del sangue, in particolare per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B e del linfoma B a grandi cellule, per le quali c'è già stata l'approvazione europea e dell'AIFA, hanno aperto la strada alla sperimentazione clinica su altre forme di tumore - spiega il Prof. Paolo Ascierto, Direttore Struttura Complessa Oncologia Medica Melanoma. Immunoterapia Oncologia e Terapie Innovative, Dipartimento di Ematologia e Terapie Innovative, Istituto Nazionale dei Tumori IRCCS, Fondazione “G. Pascale”. - Stanno infatti emergendo i primi segni di efficacia clinica anche sui tumori solidi, suggerendo un probabile successo imminente anche per questa tipologia di tumori. Attualmente si contano infatti più di duecento studi clinici volti a valutarne l'efficacia e la sicurezza in pazienti affetti non solo da tumori ematologici (tra cui anche il mieloma), ma anche da tumori solidi (tra cui quello della mammella, del pancreas, del polmone, del cervello, di testa e collo). La difficoltà che si risconta in questo ultimo gruppo di tumori risiede nella difficoltà di trovare un antigene specifico. A differenza dei tumori liquidi infatti, che esprimono recettori specifici (come CD19 espresso sulle cellule tumorali dei tumori maligni delle cellule B, e CD22 utilizzato per la leucemia linfoblastica acuta), i target delle cellule CAR-T per i tumori solidi difficilmente si trovano solo sulle cellule tumorali pertanto si corre il rischio di andare ad attaccare anche cellule di organi vitali determinando lo sviluppo di tossicità. Tuttavia si sta cercando di superare tale limite “costruendo” un recettore specifico attraverso l'ingegneria genetica che abbia come target solo gli specifici antigeni tumorali dei tumori solidi. I dati più interessanti ad oggi riguardano i pazienti con neuroblastoma, su cui un nuovo tipo di CAR-T ha portato a una risposta completa di tre pazienti su undici, senza tossicità sul bersaglio e fuori dal tumore. Un'altra CAR-T in corso di sperimentale è quella rivolta contro il recettore della mesotelina, un antigene presente in molti carcinomi, ma anche sul normale endotelio. Sono stati anche condotti trial clinici per identificare una finestra terapeutica che fosse efficace per i tumori del pancreas, dello stomaco, ovarico e polmonare, ma non tossica per la membrana sierosa che riveste gli organi del torace e dell'addome. Il bello deve ancora venire!”.
Le CAR-T cell rappresentano una delle nuove frontiere dell'immunoterapia. Si tratta di un approccio diverso rispetto all'immunoterapia che consiste nell'ingegnerizzare i linfociti T del paziente facendogli esprimere un nuovo recettore chimerico (CAR) in grado di veicolarli verso un antigene (CD19) presente alla superficie delle cellule tumorali dei linfomi a fenotipo B. L'espressione di tale recettore chimerico, che una volta legatosi alle cellule tumorali attiva direttamente il potenziale citotossico dei linfociti CAR, superando i meccanismi di evasione immunitaria della neoplasia. Le CAR-T possono essere impiegate nel trattamento di due patologie, i Linfomi non Hodgkin di tipo aggressivo e il mieloma multiplo.
“Il quadro attuale è molto stimolante per quanto riguarda la terapia dei linfomi - spiega il Prof. Antonello Pinto, Direttore SC Ematologia Oncologica, Istituto Nazionale dei Tumori IRCCS, Fondazione “G. Pascale”. - In particolare, si è oggi accumulata una notevole mole di dati consolidati circa l'efficacia della terapia CAR-T nei linfomi non-Hodgkin aggressivi a grandi cellule, mentre sono in via di rapido sviluppo le esperienze nel campo della terapia del mieloma multiplo. Le due situazioni sono diverse anzitutto dal punto di vista clinico: i Linfomi non Hodgkin di tipo aggressivo sono neoplasie che con la terapia corrente si riesce a guarire all'incirca nel 50-60% dei casi; per il restante 40% dei casi, la terapia di salvataggio ed il trapianto autologo di cellule staminali riesce a guarire una percentuale limitata di questi pazienti, circa il 10%. Resta quindi un 30-40% di pazienti per i quali sono oggi utilizzabili questi nuovi approcci terapeutici. I dati attualmente disponibili, basati su 3 studi clinici relativi alle CAR-t per i linfomi non Hodgkin a grandi cellule, dimostrano che circa il 40% dei pazienti che ha ricevuto il trattamento CAR-T a oltre 2 anni dalla terapia è rimasto in remissione di malattia ed è quindi potenzialmente proiettato verso la guarigione. Questo risultato è significativo: senza questa terapia, la prognosi per la stessa tipologia di pazienti era mediamente oscillante tra i 6 e i 12 mesi. Se questi pazienti raggiungeranno la piena guarigione è ancora troppo presto per dirlo, ma i risultati clinici fin qui evidenziati sono estremamente incoraggianti”.
“Per quello che concerne il mieloma multiplo la situazione è differente - prosegue il Prof. Pinto - Si tratta infatti di una neoplasia curabile ma non guaribile. Con le terapie di prima linea i pazienti si avvicinano a lunghe sopravvivenze, anche di 8-10 anni, ma la gran parte di questi va incontro a una recidiva. La situazione è diversa anche dal punto di vista regolatorio. Mentre nei linfomi ci sono già due prodotti registrati e rimborsabili, il processo di registrazione della CAR-T cell da impiegare nei pazienti del mieloma multiplo è ancora lungo, e affinché venga compiuto l'attesa può essere ancora lunga diversi mesi”.