Melanoma, vaccino e immunoterapia funzionano

Il trattamento combinato aumenta il tempo libero da recidiva

Migliora il tempo libero da recidiva e la sopravvivenza nei pazienti con melanoma avanzato il nuovo trattamento combinato basato sul vaccino a mRna di Moderna e immunoterapia.
A dimostrarlo sono i dati presentati al convegno dell'American Association for Cancer Research, che mostrano una riduzione del rischio di recidiva o morte del 44% in chi ha ricevuto la combinazione, rispetto a chi ha ricevuto la sola immunoterapia.
Lo studio, coordinato dal Perlmutter Cancer Center di New York, ha coinvolto 157 donne e uomini con melanoma in stadio III o IV, in cui la malattia era stata rimossa chirurgicamente: 107 hanno ricevuto il vaccino sperimentale (mRNA-4157/V940) - più l'immunoterapia con pembrolizumab e 50 il solo pembrolizumab di Merck.
A distanza di 2 anni 24 pazienti del primo gruppo (22%) e 20 del secondo (40%) hanno avuto una recidiva, cioè una riduzione del 44% di ricaduta.
"La profonda riduzione del rischio di sopravvivenza libera da recidiva - spiega in una nota Kyle Holen, Head of Development, Therapeutics and Oncology di MD Moderna - suggerisce che questa combinazione potrebbe essere un nuovo mezzo per prolungare la vita dei pazienti con melanoma ad alto rischio. Non vediamo l'ora di iniziare la sperimentazione di fase 3 e di estendere i test al cancro del polmone e non solo".
I dati di un'analisi esplorativa dei sottogruppi di Keynote-942 hanno mostrato che è stato osservato un miglioramento della Rfs con mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab rispetto a pembrolizumab da solo, in modo indipendente dallo stato del Tmb. Quest'ultimo è stato valutato utilizzando biopsie tumorali analizzate mediante sequenziamento dell'intero esoma (Wes, whole exome sequencing) e dell'intero trascrittoma (Wts, whole transcriptome sequencing). Secondo il punteggio genomico Wes stabilito per pembrolizumab, un elevato Tmb è stato definito come superiore a 10 mut/Mb (175 mut/esoma) valutato utilizzando il test FoundationOne Cdx. Il beneficio in termini di Rfs ottenuto dalla somministrazione di mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab rispetto al solo anti-Pd-1, osservato nella popolazione intention-to-treat, è stato mantenuto sia nelle sottopopolazioni con elevato Tmb (Hr = 0,65; Ic 95%, 0,284-1,494) che in quelle con Tmb non elevato (Hr = 0,59; Ic 95%, 0,243-1,425). L'associazione tra il Tmb e l'effetto del trattamento con mRna-4157 sarà ulteriormente esplorata nei prossimi studi pianificati.
mRna-4157 (V940), una terapia neoantigenica individualizzata (Int, individualized neoantigen therapy) sperimentale, in combinazione con pembrolizumab, ha dimostrato una sopravvivenza libera da recidiva (Rfs, recurrence-free survival) significativamente superiore - in termini statistici e di miglioramento clinico - nei pazienti con melanoma in stadio III/IV ad alto rischio dopo resezione completa rispetto alla sola terapia con pembrolizumab. In particolare, il mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab ha ridotto nella popolazione in studio il rischio di recidiva o morte del 44% rispetto alla terapia con il solo anticorpo monoclonale anti-Pd-1. Le aziende coinvolte congiuntamente nello studio (Moderna, sviluppatrice di mRna-4157, e Merck [Msd], produttrice di pembrolizumab) hanno annunciato che, quest'anno, avvieranno uno studio di fase 3 di terapia adiuvante per pazienti con melanoma e che espanderanno rapidamente la sperimentazione ad altri tipi di tumore, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc).
L'mRna-4157 è una nuova Int sperimentale basata sull'Rna messaggero costituita da un singolo mRna sintetico che codifica per un massimo di 34 neoantigeni e che è progettato e prodotto sulla base della firma mutazionale unica della sequenza di Dna del tumore del paziente. Dopo la somministrazione nel corpo, le sequenze di neoantigeni derivate algoritmicamente e codificate dall'Rna vengono tradotte per via endogena e sottoposte al processamento e alla presentazione all'antigene cellulare naturale, un passo fondamentale nell'immunità adattativa. Le Int sono progettate per innescare il sistema immunitario in modo che un paziente possa generare una risposta antitumorale su misura, specifica per la sua firma mutazionale tumorale. In particolare, mRNA-4157 è progettato per generare risposte specifiche delle cellule T. Riguardo a pembrolizumab, è un anticorpo monoclonale anti-Pd-1 che, inibendo i check-point immunitari, riattiva i linfociti T nell'opera di eliminazione delle cellule tumorali. Sulla base dei primi studi clinici, la combinazione di mRna-4157 con pembrolizumab può potenzialmente fornire un beneficio additivo e migliorare la distruzione mediata dalle cellule T delle cellule tumorali.
I vaccini terapeutici hanno lo scopo di stimolare il sistema immunitario contro il cancro. Il vaccino sviluppato da Moderna è stato ideato a partire da campioni di tumori rimossi ed è basato sulla stessa tecnologia utilizzata per il vaccino anti-Covid. Invece di ricevere le istruzioni per il riconoscimento di una proteina di Sars-CoV-2, in questo caso il vaccino riconosce la presenza di cellule tumorali attivando la risposta immunitaria.
La combinazione con pembrolizumab ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration, l'agenzia regolatoria statunitense (Fda), una procedura che velocizza la revisione.