Covid, remdesivir anche per i pazienti in dialisi

Parere positivo per l'uso del farmaco sui soggetti con malattie renali

Il Chmp dell'Agenzia Europea del farmaco si è espresso positivamente sull'uso di remdesivir nei pazienti con COVID-19 con grave compromissione renale, inclusi quelli in dialisi. La Commissione europea (CE) esaminerà la raccomandazione del CHMP e, se questa verrà adottata, remdesivir diventerà il primo e unico trattamento antivirale autorizzato per il COVID-19 utilizzabile in tutte le fasi della malattia renale.
In Europa, circa 75 milioni di persone soffrono di malattia renale cronica (CKD, chronic kidney disease). I pazienti con malattia renale cronica avanzata o malattia renale allo stadio terminale (ESKD, end stage kidney disease) costituiscono una popolazione altamente vulnerabile al COVID-19: sono infatti a maggior rischio di mortalità, con tassi fino al 21-25% e attualmente dispongono di un limitato numero di opzioni terapeutiche sicure ed efficaci.
Il beneficio clinico di remdesivir nelle popolazioni ospedalizzate con COVID-19 è supportato da studi randomizzati controllati, da evidenze della pratica clinica e da meta-analisi, ma in precedenza il suo utilizzo nei pazienti con compromissione renale grave (<30 ml/min) era stato limitato, a causa di dati insufficienti. Questo parere positivo sull'uso in persone con compromissione renale grave si è basato sui risultati di uno studio di farmacocinetica di fase I (GS-US-540-9015), nonché sui risultati dello studio di fase III REDPINE, che ha valutato la sicurezza di remdesivir nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 e con grave compromissione renale. In nessuno dei due studi sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
“Il parere positivo del Comitato contribuisce a convalidare il profilo di sicurezza di remdesivir nelle persone con grave insufficienza renale”, ha annunciato il Prof. Dr. Tobias Welte, Professore di Medicina Polmonare e Direttore del Dipartimento di Malattie Polmonari e Infettive presso la Scuola di Medicina dell'Università di Hannover. “Espandere l'uso di remdesivir in questa popolazione, che ha ancora opzioni terapeutiche limitate, aiuterà un maggior numero di persone ad accedere alle cure per il COVID-19”.
Nello Spazio economico europeo (SEE), remdesivir è l'unico antivirale indicato per il trattamento del COVID-19 sia in pazienti adulti e adolescenti che non richiedono ossigenoterapia e sono a maggior rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19, sia in adulti, adolescenti e pazienti pediatrici con polmonite che richiedono ossigenoterapia (ossigeno a basso o alto flusso o altra ventilazione non invasiva).

Lo studio clinico GS-US-540-5912 (REDPINE)

Gilead ha condotto uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, multicentrico (REDPINE) al fine di valutare l'efficacia e la sicurezza di remdesivir in pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta e ospedalizzati per COVID-19. Lo studio ha arruolato 243 partecipanti adulti ospedalizzati con COVID-19 confermato e compromissione renale, i quali sono stati randomizzati 2:1 a ricevere remdesivir (n=163) o placebo (n=80) oltre allo standard di cura, e sono stati stratificati per ESKD, fabbisogno di ossigeno ad alto flusso e regione (USA vs. ex-USA). Lo studio - che è stato chiuso prematuramente a causa di problemi di fattibilità - era sottodimensionato per valutare l'efficacia, a causa di un arruolamento inferiore al previsto. Nello studio non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e non sono state identificate ulteriori reazioni avverse a remdesivir in 163 pazienti ospedalizzati con COVID-19 confermato e danno renale acuto (AKI, acute kidney injury) (n=60), CKD (eGFR <30 ml/minuto) (n=44) o ESKD (eGFR <15 ml/minuto) con necessità di emodialisi (n=59) che avevano ricevuto remdesivir per un massimo di 5 giorni.
Dallo studio REDPINE - nonché da uno studio di fase I in aperto, a gruppi paralleli, a dose singola (GS-US-540-9015) - sono stati ottenuti dati di farmacocinetica. Considerata la farmacocinetica osservata e l'assenza di nuovi segnali di sicurezza associati a livelli aumentati di metaboliti in pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di remdesivir nei pazienti con compromissione renale, ivi inclusi quelli in dialisi.
Remdesivir è un analogo nucleotidico sviluppato da Gilead grazie al retaggio di oltre un decennio di ricerca antivirale dell'azienda. Remdesivir è lo standard di cura antivirale per il trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19, ed è un trattamento raccomandato per ridurre la progressione della malattia nei pazienti non ospedalizzati ad alto rischio di progressione. Remdesivir ha un profilo di sicurezza consolidato, con minime interazioni farmacologiche note nelle diverse popolazioni. Esso svolge un ruolo importante nel ridurre la progressione della malattia e la mortalità in un ampio spettro di gravità della malattia e nel consentire ai pazienti di riprendersi più rapidamente.
Remdesivir inibisce direttamente la replicazione virale nelle cellule mirando alla RNA polimerasi virale del SARS-CoV-2. In base ad analisi in vitro, remdesivir mantiene attività antivirale contro le recenti sottovarianti più preoccupanti di Omicron, ivi incluse BQ.1.1 e XBB.
Rimane una significativa necessità di sviluppare nuove ed efficaci opzioni di trattamento orale per le persone con COVID-19. Gilead sta operando anche per promuovere un antivirale orale sperimentale, obeldesivir, per il trattamento del COVID-19. Obeldesivir è un inibitore nucleosidico ad azione diretta della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp, RNA-dependent RNA polymerase) del SARS-CoV-2, un componente critico che il virus utilizza per replicarsi. Una volta metabolizzato, obeldesivir funziona in modo analogo a remdesivir nell'arrestare la replicazione del virus SARS-CoV-2.
Nuovi dati sembrano peraltro confermare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco anche per i più piccoli. I dati riguardano uno studio di fase II/III a singolo braccio effettuata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di remdesivir nei pazienti pediatrici ospedalizzati con COVID-19 di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni. I dati sono stati presentati alla 29a Conferenza virtuale sui retrovirus e sulle infezioni opportunistiche (CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) 2022.
Questi recenti dati dimostrano che remdesivir è stato generalmente ben tollerato tra i pazienti pediatrici ospedalizzati con COVID-19, con un'alta percentuale di soggetti che ha mostrato miglioramento clinico e recupero. L'85% dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico in base a una scala clinica ordinale e, all'ultima valutazione, il tasso di recupero era dell'83% (N=53); nel complesso, non sono stati rilevati nuovi risultati di sicurezza per remdesivir.
L'end-point primario di questo studio era valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di remdesivir nei pazienti pediatrici, come valutato in base alla percentuale di soggetti che hanno sperimentato eventi avversi emergenti dal trattamento; alla percentuale di partecipanti che hanno manifestato anomalie di laboratorio classificate come emergenti dal trattamento; e alle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di remdesivir e dei suoi metaboliti. La sicurezza è stata valutata in base agli eventi avversi (EA) e ai test di laboratorio (ematologici, chimici, delle urine, infiammatori, della coagulazione). Gli esiti clinici includevano il miglioramento su una scala ordinale a 7 punti, il tempo alla dimissione e la modalità di ossigenazione. Gli esiti virologici includevano i giorni per confermare la negatività PCR al SARS-CoV-2 (definita come 2 risultati negativi consecutivi).
In questo studio - condotto su 53 pazienti pediatrici in cinque coorti suddivise per età (età mediana 7 anni [2,12]), con più della metà dei pazienti (57%) in terapia con ossigeno ad alto flusso, ventilazione meccanica o ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) al basale - in nessuno dei soggetti arruolati sono emersi nuovi segnali di sicurezza per remdesivir. Complessivamente, 38 pazienti (71%) hanno manifestato eventi avversi, inclusi 11 (21%) che hanno manifestato eventi avversi gravi, compresi 3 decessi; tali eventi avversi erano coerenti con le condizioni mediche al basale dei pazienti prima dell'ingresso nello studio o con il COVID-19 durante il ricovero, e non erano correlati al farmaco in studio. I bambini di almeno 40 kg di peso - raggruppati nelle coorti 1 e 8 - hanno ricevuto 200 mg il giorno 1, seguiti da 100 mg al giorno. I neonati e i bambini di peso compreso tra 3 kg e meno di 40 kg - inclusi nelle coorti 2-4 - hanno ricevuto un dosaggio basato sul peso di 5 mg/kg il giorno 1, seguiti da 2,5 mg/kg al giorno. Nell'analisi, l'evento avverso più comune tra i pazienti che assumevano remdesivir era la stipsi (n=9; 17%). Quattro pazienti (8%) hanno sperimentato un aumento osservato dell'alanina transaminasi (ALT); due con transaminite basale hanno manifestato un aumento osservato di ALT, che ha contribuito all'interruzione prematura del trattamento.

Lo studio clinico CARAVAN (GS-US-540-5823)

GS-US-540-5823 (CARAVAN) è uno studio di fase II/III a singolo braccio, in aperto, che valuta la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di remdesivir in soggetti ospedalizzati con COVID-19 dalla nascita fino a meno di 18 anni di età. Gli endpoint primari dello studio sono la percentuale di partecipanti che sperimentano eventi avversi emergenti dal trattamento; la percentuale di partecipanti che manifestano anomalie di laboratorio classificate come emergenti dal trattamento; e le concentrazioni plasmatiche rispettivamente di remdesivir e dei suoi metaboliti. I 10 endpoint secondari includono: variazione rispetto al basale nell'utilizzo dell'ossigenazione; cambiamento rispetto al basale nell'utilizzo della ventilazione meccanica o dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO); valutazione del miglioramento clinico in base al punteggio di una scala ordinale a 7 punti; e tempo (giorni) alla dimissione dall'ospedale.

Remdesivir

Remdesivir è un analogo nucleotidico messo a punto da Gilead grazie alla trentennale esperienza in materia di antivirali. Remdesivir è lo standard di cura antivirale per il trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19, ed è raccomandato per ridurre la progressione della malattia nei pazienti non ospedalizzati ad alto rischio di progressione.
Remdesivir inibisce direttamente la replicazione virale nelle cellule mirando alla RNA polimerasi virale di SARS-CoV-2. Entrando nell'organismo, remdesivir viene trasformato nel metabolita attivo remdesivir trifosfato, che viene quindi incorporato nell'RNA virale e blocca la replicazione del virus all'interno delle cellule ospite. Mentre nuove e preoccupanti varianti di SARS-CoV-2 emergono in tutto il mondo, Gilead continua a valutare l'efficacia di remdesivir contro le varianti virali. Test di laboratorio in vitro condotti nell'ambito di diversi studi indipendenti di mostrano che remdesivir mantiene l'attività contro la variante Omicron. Finora in nessuna delle varianti note di interesse sono state identificate significative variazioni genetiche che altererebbero in modo significativo l'RNA polimerasi virale alla quale mira remdesivir. Gilead continua a valutare in modo sperimentalmente, mediante test antivirali in vitro, l'attività di remdesivir contro le varianti di SARS-CoV-2 identificate. L'attività antivirale di remdesivir è stata confermata in vitro contro tutte le principali varianti di SARS-CoV-2 identificate in precedenza, ivi incluse Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon e Omicron
Remdesivir è approvato in Italia e autorizzato in circa 50 paesi in tutto il mondo. Finora remdesivir e la sua versione generica sono stati resi disponibili a oltre 10 milioni di pazienti in tutto il mondo, tra cui quasi 7 milioni di persone in 127 paesi a medio e basso reddito, mediante il programma di concessione di licenze volontarie di Gilead. Attualmente queste licenze sono ancora esenti da diritti brevettuali, il che riflette l'impegno di Gilead nel consentire ai pazienti un ampio accesso a remdesivir.