Un cervello in provetta per diagnosticare il Parkinson

L’obiettivo è accelerare i tempi della diagnosi

Chi non vorrebbe un avatar del proprio cervello da tenere nel cassetto del comodino? Magari per diagnosticare precocemente malattie neurodegenerative come il Parkinson?
È l’obiettivo cui ambiscono Chiara Magliaro e i suoi colleghi del Centro di ricerca Piaggio dell’Università di Pisa, che coordinano l’innovativo progetto di ricerca “Nap” (twiN-on-a-chip-brAins for monitoring individual sleeP habits). L’idea è utilizzare, per la prima volta in questo particolare campo di indagine, organoidi cerebrali personalizzati (ossia modelli cellulari tridimensionali avanzati del cervello umano) per mimare i ritmi sonno veglia e studiare il sonno con lo scopo di identificare eventuali disturbi in grado di predire l’insorgenza del Parkinson.
Da tempo infatti è noto come i disturbi del sonno e in particolare il disturbo del comportamento del sonno Rem (Rem sleep behavior disorder, Rbd) siano associati alla malattia neurodegenerativa. Spiega Magliaro: “Riuscire a individuare per tempo il morbo di Parkinson è fondamentale per controllare la malattia, gestirne l’evoluzione e garantire al paziente una miglior qualità della vita. Con la tecnologia che intendiamo sviluppare grazie a Nap, sarà possibile farlo in maniera personalizzata”.
Il progetto è stato finanziato con tre milioni di euro dal programma per la ricerca e l’innovazione dell’Unione Europea “Horizon Europe” – di cui 800 mila destinati all’ateneo pisano – e coinvolge un consorzio internazionale multidisciplinare, con competenze che spaziano dall’ingegneria biomedica alle biotecnologie, che comprende due enti di ricerca (Università di Friburgo e Università di Amsterdam) e tre imprese (Organotherapeutics Gmbh in Lussemburgo, Atlas Neuroengineering in Belgio e SleepActa spin-off dell’Università di Pisa).
Lo studio prevede il reclutamento sia di persone sane che affette dal Parkinson presso un ospedale in Lussemburgo, in contatto con Organotherapeutics Gmbh che svilupperà gli organoidi. “Il primo step sarà reclutare i volontari”, precisa Magliaro. “Produrre l’avatar cerebrale sembra complesso, ma in realtà basta un semplice ‘scrub’ della pelle. Da queste cellule somatiche dell’epidermide si producono poi cellule staminali pluripotenti indotte, che saranno differenziate in cellule nervose”.
Una volta sviluppati gli organoidi cerebrali, nel corso dei primi tre anni previsti per il progetto, il gruppo di ricerca valuterà innanzitutto se tale strumento può mimare il ritmo sonno-veglia di una persona e in seguito cercherà di rispondere ad alcune domande. Ad esempio: come capire cosa succede alle cellule cerebrali deprivate di sonno e come si comportano durante il sonno e la veglia le cellule delle persone con il Parkinson? Precisa la ricercatrice: “Non possiamo vedere direttamente cosa succede nel cervello di una persona con il Parkinson a livello delle singole cellule. Per questo abbiamo pensato di costruire un avatar”.
Magliaro ricorda anche che finora gli organoidi sono stati utilizzati nei laboratori per esaminare lo sviluppo del cervello o alcuni meccanismi molecolari legati a malattie come l’Alzheimer o l’autismo, mentre obiettivo di Nap è “portare gli organoidi fuori dal laboratorio per sviluppare uno strumento alla portata di tutti per monitorare la salute del proprio cervello”.
Un progetto affascinante anche secondo Enrica Bonanni, professoressa di Neurologia presso il Centro disturbi del sonno dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, perché permetterà di lavorare su un modello di Parkinson e di mettere in atto quelle modifiche oggi impossibili da eseguire su un cervello umano.
Spiega Bonanni: “Sono attivi diversi studi in tutto il mondo sull’evoluzione del disturbo del comportamento del sonno Rem e Parkinson. Anche in Italia l’Associazione italiana di medicina del sonno (Aims) ha avviato un progetto che prevede la diagnosi videopolisonnografica di Rbd che si chiama Farpresto (“fattori di rischio predittivi di conversione nel Rbd idiopatico. Studio italiano”) dedicato ai fattori di rischio di conversione del Rbd idiopatico verso malattie neurodegenerative, tra cui il Parkinson. È importante che nascano progetti simili per far luce su tale associazione, per comprendere i meccanismi della neurodegenerazione e impedirla. Al momento attuale possiamo intervenire sui sintomi di questi disturbi del sonno, ma non riusciamo ancora a bloccare la progressione in Parkinson perché non ne conosciamo esattamente il meccanismo”.
Bonanni racconta che fino all’80 per cento delle persone affette dalla malattia neurodegenerativa o altri parkinsonismi ha sviluppato in precedenza problemi notturni. Il disturbo comportamentale del sonno Rem in particolare è il più frequente e può comparire circa quindici anni prima dell’insorgenza del Parkinson, di cui è considerato uno tra i marcatori preprodromico clinici più forti. Può anche anticipare altre malattie neurodegenerative, principalmente sinucleinopatie, condizioni in cui la proteina α-sinucleina (o alfa-sinucleina) forma grumi tossici nel cervello.
Come la demenza da corpi di Lewy, in cui piccoli gruppi di α-sinucleina chiamati corpi di Lewy si accumulano nel cervello, interrompendo il movimento e la cognizione. Il Rbd è un disturbo della fase Rem, periodo del sonno riservato ai sogni e in cui i movimenti del corpo sono bloccati. “Chi ne soffre perde la paralisi muscolare che si ha durante questa fase e vive realmente il sogno”, spiega Bonanni. “Sono pericolosi per la loro incolumità e quella del partner”.
Per distinguerlo dagli altri comportamenti, come sonnambulismo o l’eloquio notturno, che si verificano durante il sonno non Rem (e più di frequente durante l’infanzia e l’adolescenza), si usano tecniche di laboratorio per monitorare le fasi del sonno e vedere quando una persona si muove.
Secondo alcuni scienziati all’origine del Rbd vi sarebbe proprio un’aggregazione della proteina sinucleina e la neurodegenerazione associata in aree del tronco encefalico che bloccano il movimento durante il sonno Rem. Nella sua forma normale, benigna, la proteina è coinvolta nel funzionamento dei neuroni, ma se “mal ripiegata” in una configurazione atipica, può formare grumi tossici. Le autopsie hanno dimostrato che oltre il 90% delle persone con disturbo del comportamento del sonno Rem muore con segni di accumulo di sinucleina nel cervello.
Non ci sono metodi consolidati per sondare i cluster della proteina nel cervello dei pazienti viventi, ma gli scienziati hanno cercato la forma mal ripiegata in altre parti del corpo. Per esempio è stata ritrovata nel liquido cerebrospinale del novanta per cento dei pazienti con Rbd.
Il disturbo del comportamento del sonno Rem non è però l’unico a essere associato alla malattia di Parkinson come chiarisce Bonanni: “Oggi si contano circa 70 disturbi del sonno raggruppati in cinque grosse categorie: insonnie, ipersonnie, disturbi respiratori in sonno, parasonnie e disturbi del ritmo circadiano.
Tutti questi disturbi posso essere presenti nella malattia di Parkinson. In quasi tutte le persone che sviluppano la malattia neurodegenerativa per esempio è presente l’insonnia, caratterizzata da difficoltà ad addormentarsi o risvegli frequenti, che può avere molteplici cause e bisogna andarle a ricercare per il benessere del paziente. Un altro fenomeno importante è l’ipersonnia, il bisogno eccessivo di dormire o uno stato di sonnolenza continuo, che può comparire anche in forma improvvisa senza che il paziente lo avverta come colpi di sonno. Ancora le parasonnie, comportamenti indesiderati durante il sonno, come il Rbd appunto.
E infine le alterazioni del ritmo circadiano del sonno, che si manifestano quando il programma interno sonno-veglia della persona non è allineato con il ciclo terrestre di buio e luce, fino a intrudere l’uno nell’altro in modo irregolare”.
Al momento chi soffre di disturbi del sonno e in particolare di Rbd viene monitorato maggiormente rispetto a chi non li ha. Per esempio, presso il centro di Bonanni con una visita completa ogni sei mesi per verificare la presenza di sintomi motori molto precoci. Ma per ora la cura che si prospetta è solo sintomatica, come la melatonina, uno dei farmaci più efficaci contro la parasonnia, ma che non interviene sulla malattia.
Negli ultimi anni le evidenze scientifiche sull’associazione tra disturbi del sonno e in particolare Rbd e Parkinson sono cresciute nella speranza di comprenderne i meccanismi e intervenire precocemente, ma il funzionamento alla base non è ancora sufficientemente chiaro.
Aggiunge Bonanni: “Capire come avviene la degenerazione nelle persone con disturbi del sonno potrebbe aiutarci a sviluppare meccanismi preventivi in grado di bloccare la malattia. Ma nonostante tutte le ricerche condotte siamo ancora molto lontani da questo traguardo”.
Il dispositivo che ha in mente Magliaro già nel breve periodo potrebbe servire proprio come modello di studio per testare nuovi farmaci o identificare nuovi marker del Parkinson. Mentre un domani servirà anche per controllare le proprie alterazioni del sonno in associazione ai dati forniti dallo smartwatch sulla qualità del sonno in modo da riconoscere segni precoci di malattia di Parkinson e intervenire per tempo.
Grazie anche alla tecnologia (“Dormi”) sviluppata da Sleepacta, che tramite l’intelligenza artificiale consente di trasformare i dati grezzi dei tracker in dati affidabili, comparabili con quelli della polisonnografia, utili a scopo scientifico.
Conclude Magliano: “Alla fine di questi primi tre anni speriamo di aver dimostrare le ipotesi di partenza e di riuscire a prendere un altro finanziamento per spingere il dispositivo, la nostra scatoletta con gli organoidi dentro, nel loop sanitario. Ovviamente ci sono tanti ostacoli burocratici da superare. Però il fatto che il progetto comprenda diversi spinoff e partner orientati al mercato fa ben sperare che almeno la creazione del prodotto finito sarà rapida. Per poi far arrivare il dispositivo nelle cliniche, nelle farmacie e nelle aziende ospedaliere in venti o trent’anni anni. Che sarebbe già un grande traguardo”.

15/03/2023 09:26:41


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