Cancro, la restrizione calorica è efficace

Se associata a farmaci epigenetici

I risultati dello studio di un gruppo di ricercatori, guidati da Pier Giuseppe Pelicci e Luca Mazzarella dell'Istituto Europeo di Oncologia, rivelano una complessità inattesa sul rapporto fra nutrizione e cura del cancro: la riduzione del cibo nell'alimentazione quotidiana (Restrizione Calorica), pur ottenendo inizialmente uno stop alla crescita delle cellule tumorali, in realtà nel tempo favorisce il ritorno della malattia in forma più aggressiva.
Fortunatamente i ricercatori non si sono fermati qui, ma hanno dimostrano anche che l'effetto benefico della restrizione calorica può essere non solo preservato ma anche incrementato grazie a uno specifico farmaco. In laboratorio, l'associazione di dieta e farmaco può quindi ottenere la scomparsa della malattia. I dati della ricerca sono pubblicati su Nature Communications.
“Il segreto sta nelle cellule staminali del cancro, le cellule con maggiore capacità di rigenerare i tumori e di resistere ai farmaci - spiega Pelicci, Direttore del Dipartimento di Oncologia Sperimentale IEO e coautore dell'articolo - Nel nostro lavoro abbiamo analizzato gli effetti della restrizione calorica sulla crescita di vari tumori, inclusi leucemia mieloide acuta e tumore della mammella, nel modello animale. Come prima cosa, abbiamo visto che la restrizione calorica rallenta notevolmente la crescita delle cellule della leucemia e di quelle del tumore della mammella, confermando numerosi studi precedenti ottenuti in altri tipi tumorali. Tuttavia, con sorpresa, abbiamo anche osservato che la malattia si ripresentava in tutti gli animali, nonostante continuassero la Restrizione Calorica, addirittura con un tasso di crescita più elevato. Studiando questo effetto paradosso, abbiamo capito che è dovuto alle cellule staminali del cancro, che aumentano di circa 5 volte con la Restrizione Calorica. La nostra prima conclusione è quindi che, da sola, la restrizione calorica conduce a un vantaggio terapeutico molto limitato. Anzi, favorisce l'espansione delle cellule staminali del cancro e la malattia finisce inesorabilmente per ripresentarsi in forma ancora più aggressiva”.
I ricercatori hanno poi studiato e compreso come le cellule tumorali, a lungo andare, si salvano dagli effetti negativi della restrizione calorica: esse imparano ad adattarsi alla deprivazione di energia indotta da quest'ultima riprogrammando in maniera globale l'espressione dei propri geni e il proprio metabolismo. Andando ancora più a fondo, hanno scoperto che tale adattamento è dovuto alla proteina LSD1, che non a caso è un regolatore dell'epigenoma, e quindi dell'espressione dei geni del nostro DNA, in risposta a stimoli ambientali.
“Lo studio ha portato a un risultato ancora più sorprendente - continua Luca Mazzarella, Group Leader in IEO e coautore della ricerca - LSD1 è così importante per la capacità delle cellule tumorali di adattarsi alla restrizione calorica che le cellule tumorali sviluppano una vera dipendenza da Lsd1. Questa è apparsa subito come una buona notizia, perché LSD1 può essere inibita con una classe di farmaci già in studio per il trattamento di alcuni tumori del sangue. E, infatti, quando abbiamo aggiunto l'inibitore di LSD1 alla restrizione calorica, nel 90% degli animali trattati le cellule staminali del cancro sono sparite definitivamente, e con esse il tumore, contro il 40% degli animali trattati con il solo farmaco ma nutriti normalmente, o lo 0% negli animali sottoposti alla sola restrizione calorica. Non abbiamo osservato questo effetto del farmaco nelle cellule staminali normali, dove la restrizione calorica ha continuato a mostrare il suo effetto benefico sulla loro funzione, come già ampiamente dimostrato”.
“Il nostro studio dimostra che le cellule staminali tumorali sanno adattarsi alla mancanza di energia, e che l'inibizione farmacologica di questa capacità di adattamento, se si colpisce LSD1, riesce a eradicare la malattia”, commenta Rani Pallavi, giovane ricercatrice in IEO, anche lei coautore della ricerca. Quindi in sintesi la restrizione calorica da sola non funziona, ma diventa efficace con i farmaci inibitori di LSD1. Ovviamente servono numerose conferme prima di arrivare a trattamenti innovativi per l'uomo. Tuttavia, una conseguenza immediata è l'invito alla cautela nell'uso della restrizione calorica o simili regimi alimentari in pazienti con tumore. Va sottolineato, infine, che il tema in discussione è il ruolo della nutrizione nella terapia dei tumori. Rimangono invariate le raccomandazioni in ambito prevenzione, dove il controllo del peso e la lotta all'obesità sono e rimangono elementi fondamentali e imprescindibili”.
Un precedente studio condotto da un gruppo di ricercatori presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT) in collaborazione con l'Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM) e con il supporto economico di Fondazione AIRC ha dimostrato che la dieta ipoglicemizzante - ovvero una restrizione calorica severa ciclica - risulta sicura, ben tollerata e associata ad effetti biologici positivi se effettuata sotto supervisione medica in pazienti oncologici. La ricerca è stata pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Cancer Discovery.
I principali protagonisti di questa scoperta sono Filippo de Braud, Direttore del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia presso INT e Professore Ordinario presso l'Università di Milano, e Claudio Vernieri, Oncologo Medico presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori e direttore del programma sperimentale di “Riprogrammazione Metabolica dei Tumori Solidi” presso IFOM, l'Istituto FIRC di Oncologia Molecolare.
Secondo Filippo de Braud, promotore della ricerca: “I risultati di questo studio clinico sono quindi particolarmente incoraggianti per lo sviluppo futuro di questa strategia sperimentale perché dimostrano che la dieta ipoglicemizzante è sicura, fattibile e associata a un recupero del peso nella maggior parte dei pazienti oncologici trattati.” Inoltre - aggiunge de Braud - “Il fatto che la dieta ipoglicemizzante riesca a ridurre i livelli ematici di glucosio e di fattori di crescita in maniera simile a quanto osservato in esperimenti con animali di laboratorio costituisce il presupposto biologico per la sperimentazione di questo approccio terapeutico in pazienti affetti da diverse forme di tumore”.
“Il risultato più rilevante di questo studio - spiega Claudio Vernieri - consiste nella scoperta che uno specifico schema di dieta ipoglicemizzante di 5 giorni, seguito ciclicamente (ogni 3-4 settimane), è stato ben tollerato da 101 pazienti oncologici. Inoltre in seguito a tale dieta, nei pazienti si sono attivate alcune cellule del sistema immunitario che hanno un ruolo importante nel riconoscere e uccidere le cellule tumorali”.
La restrizione calorica è ottenuta con alimenti di origine vegetale, come verdure, pane integrale, olio extravergine di oliva, frutta fresca e secca in quantità limitate e prestabilite. I pazienti coinvolti erano affetti da diversi tipi di neoplasie tra i quali tumori della mammella, del colon e del polmone.
Studi condotti negli ultimi anni, presso i laboratori di IFOM e di altri Istituti, hanno evidenziato come il digiuno ciclico, o diversi schemi di diete ipoglicemizzanti, siano in grado di potenziare gli effetti antitumorali della chemioterapia e della immunoterapia. Questi effetti sono riconducibili alla riduzione della concentrazione nel sangue di glucosio e fattori di crescita che stimolano la moltiplicazione delle cellule tumorali, come l'insulina e il fattore di crescita insulino-simile. I risultati degli esperimenti condotti in laboratorio erano molto promettenti e ora, con lo studio condotto dall'Istituto Nazionale Tumori (INT), si è preliminarmente dimostrata la reale applicabilità del digiuno e delle diete ipoglicemizzanti nella pratica clinica oncologica, senza effetti collaterali anche in soggetti fragili come i pazienti oncologici. I risultati andranno ora consolidati e confermati in gruppi più ampi di pazienti.
Raccogliendo e analizzando campioni di sangue prelevati prima e dopo i 5 giorni di dieta ipoglicemizzante, Licia Rivoltini, che dirige l'Unità di Immunoterapia dei Tumori, ha scoperto che: “la dieta ipoglicemizzante aumenta la presenza nel sangue di cellule immunitarie buone come i linfociti T citotossici e le cellule Natural Killer. Queste cellule sono potenzialmente in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali. Al tempo stesso la dieta sembra ridurre le cellule immunitarie cattive' che aumentano l'infiammazione sistemica e impediscono a quelle buone' di funzionare in maniera adeguata”.
Infine, aggiunge Claudio Vernieri: “Analisi più sofisticate effettuate su tessuto tumorale prelevato prima e dopo la dieta hanno evidenziato un incremento delle cellule immunitarie buone non solo nel sangue, ma anche all'interno del tumore. Verosimilmente, lo shock metabolico indotto dalla dieta ipoglicemizzante incrementa e attiva tali cellule del sistema immunitario nel sangue, e facilita il loro spostamento dal sangue all'interno del tumore, dove esse potrebbero riconoscere ed eliminare in modo più efficiente le cellule tumorali. Questi risultati incoraggianti, se saranno validati in gruppi più ampi di pazienti, potranno essere il presupposto anche per combinare la dieta ipoglicemizzante con farmaci immunoterapici in futuri studi sperimentali”.

13/02/2024 11:20:00 Andrea Sperelli


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