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(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) Gastrinomi sono localizzati nel “triangolo dei Gastrinomi”, che comprende la testa del Pancreas, e la prima e la seconda porzione duodenale ed il legamento epatoduodenale. Entrambe le localizzazioni hanno uguale potenzialità maligna con una prevalenza di metastasi che va dal 40 al 70%, ed un simile intervallo libero da malattia. Sebbene molti di essi crescano lentamente, dal 60 al 90% di queste neoplasie hanno potenzialità maligna e il 25% presenta una crescita rapida.
Nella Sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) la secrezione gastrinica induce una ipersecrezione acida gastrica secondaria e causa una sindrome clinica caratterizzata da Reflusso Gastro-Esofageo, dolore addominale legato a malattia ulcerosa peptica e diarrea acquosa. Pertanto i pazienti malati di Gastrinoma hanno due problemi che richiedono il trattamento: la ipersecrezione acida gastrica ed il Gastrinoma stesso. Di conseguenza la gestione di questa patologia è altamente controversa e complessa.
La MEN-I (neoplasie endocrine multiple di tipo I) è una sindrome ereditaria autosomica dominante causata da una mutazione del gene oncosoppressore MEN-I localizzato sul cromosoma 11q135. La MEN–I può causare una combinazione di più di 20 differenti tipi di tumori endocrini. Tutti i pazienti con ZES e sospetto di MEN-I dovrebbero essere sottoposti a dosaggio dei livelli serici di paratormone, calcio a digiuno, e prolattina. Se vi è il riscontro di una storia familiare positiva per MEN-I, o un sospetto clinico/laboratorisco, o tumori multipli, la possibilità di essere affetti da MEN-1 aumenta ed allora dovrebbe essere effettuato il test genetico. Di recente altri studi genetici hanno dimostrato una ipermetilazione di p16INK4a nel 56% di tutti i pazienti studiati ed affetti da MEM-I indipendentemente dallo stadio di malattia e probabilmente relazionabile ad un evento precoce nella patogenesi di questi tumori.
La diagnosi di ZES richiede un inappropriato innalzamento dei livelli serici di gastrina a digiuno (FSG) (>1000 pg/ml) in presenza di ipercloridia o di un pH acido (preferibilmente <2) eseguito dopo interruzione di terapia con inibitori della pompa protonica per almeno una settimana con copertura tramite anti-H2, ove possibile. La FSG da sola non è sufficiente a fare diagnosi di ZES perché la ipergastrinemia potrebbe essere una conseguenza della ipocloridia/acloridia (gastrite cronica atrofica del fondo, spesso associate ad anemia perniciosa), del trattamento con inibitori della pompa protonica e di altri disturbi causanti ipergastrinemia come infezione da Helicobacter Pilori, stenosi pilorica, insufficienza renale, sindrome delle cellule G antrali, sindrome dell’intestino corto, vagotomia, syndrome post-antrectomia. Quando i livelli basali di gastrina non sono specifici per ZES un test alla secretina diventa obbligatorio (livelli di gastrina sierica tra 100 e 1000 pg/ml).
Diagnostica di Imaging: nei pazienti affetti da MEN I, i tumori primitivi sono generalmente più piccoli di 1 cm e frequentemente localizzati nella parete duodenale con localizzazioni multifocali, mentre gli SG del pancreas sono di solito più grandi di 3 cm. Pertanto la localizzazione delle lesioni primitive e delle metastasi è difficile attraverso l’uso di una sola tecnica di imaging. Le tecniche convenzionali (TAC, RM ed ecografia) in studi prospettici sono riusciti ad individuare la lesione primitiva nel 10-40% dei pazienti dopo la conferma diagnostica attraverso indagini biochimiche ed endocrinologiche, mentre l’angiognafia ha confermato la diagnosi nel 20-50% e la scintigrafia nel 60–70%. La scintigrafia inoltre ha cambiato la strategia terapeutica nel 15-45% di questi pazienti.
La terapia chirurgica nel gastrinoma associato a MEN-1/ZES presenta degli aspetti controversi in termini di ruolo della chirurgia, localizzazione intraoperatoria, tipo di chirurgia e timing chirurgico. I gastrinomi sono localizzati sia nel duodeno che nel pancreas con prevalenza di quelli duodenali rispetto a quelli pancreatici. Più dell’80% dei duodenali sono situati nella prima e nella seconda parte del duodeno. Le dimensioni variano a seconda della localizzazione tumorale. Quelli pancreatici sono di solito più grandi di 1 cm, mentre quelli duodenali sono generalmente più piccoli. Ci sono tre fondamentali modalità di indagini intraoperatorie per la localizzazione: l’Ecografia Intraoperatoria (IOUS) che riesce ad identificare lesioni di più di 5 mm, anche se le lesioni devono essere differenziate da altre lesioni pancreatiche e qualche volta va effettuata una sezione a fresco per la conferma diagnostica. La transilluminazione intraoperatoria del duodeno (IDS) è una metodica altamente sensibile e riesce ad identificare gastrinomi piccoli e multipli nel contesto della parete duodenale che appaiono con il loro tipico aspetto di tumori sottomucosi con una depressione centrale. In alcuni casi isolati potrebbe essere necessario eseguire una duodenectomia con un esame a fresco della lesione. Come tutti i neuroendocrini pancreatici la solo possibilità di cura completa è la resezione chirurgica che viene raggiunta tra il 34 ed il 100% dei pazienti. A differenza del passato oggi c’è generale accordo che i pazienti affetti da SG, con malattia resecabile senza alcuna controindicazione alla chirurgia o con malattie che limitano l’aspettativa di vita, dovrebbero essere sottoposti ad esplorazione chirurgica con finalità di cura da un chirurgo esperto nel trattamento di questa patologia allo scopo di ridurre la possibilità di sviluppo di metastasi epatiche. Nei tumori associati a MEN1/ZES la controversia sull’opportunità di effettuare il trattamento chirurgico è legato alla lentezza di crescita di molti gastrinomi, alla variabilità del tasso di cura e alla mancanza di informazioni sui risultati a lungo termine delle resezioni potenzialmente curative. I risultati della letteratura a riguardo sono contrastanti. Sono stati riportati, infatti, pazienti lungo-sopravviventi affetti da MEN-I anche in presenza di metastasi anche se recenti studi riferiscono un 15–33% dei pazienti con MEN1 morti per malattia, mentre altri studi riportano eccellenti outcomes in pazienti sottoposti a resezione chirurgica con nessun morto legato alla malattia. Pertanto l’esplorazione e la resezione chirurgica in questi pazienti rimane un problema aperto e controverso in quei pazienti che hanno gastrinomi multipli del duodeno o < di 2 cm o quando non sono identificabili dagli studi preoperatori. La chirurgia è raccomandata in presenza di lesioni > di 2 cm con la finalità di diminuire lo sviluppo di metastasi epatiche. La resezione andrebbe associata ad una linfoadenectomia del linfonodi peripancreatici, di quelli lungo l’asse celiaco e nel legamento epatico. Sfortunatamente l’efficacia di questo tipo di approccio rimane ad oggi non provata. Una gastrectomia totale dovrebbe essere eseguita solo nei pazienti che non possono essere sottoposti a terapia antisecretoria per via orale (1–2%). Una vagotomia superselettiva durante l’esplorazione chirurgica non viene generalmente eseguita, ma potrebbe giocare un ruolo in pazienti selezionati al fine di ridurre la secrezione acida e il dosaggio dei farmaci nei pazienti non resecabili. Nei tumori della testa pancreatica e del duodeno va eseguita una duodenocefalopancreasectomia secondo Whipple senza risparmio dell’antro gastrico con finalità curativa sia negli sporadici che in quelli associate a MEN-1/ZES. Tuttavia la sua esecuzione non è generalmente raccomandata ed essa potrebbe giocare un ruolo nei pazienti con una lunga attesa di vita e presenza di grandi o multipli gastrinomi non rimovibili con enucleazione.
Istologicamente i gastrinomi duodenali sono tumori sottomucosi che infiltrano la mucosa e potrebbero anche, se più grandi di 1 cm, infiltrare lo strato muscolare. Molto spesso presentano un pattern trabecolare o pseudoghiandolare e la loro attività proliferativa è di solito tra il 2 ed il 10%. I gastrinomi pancreatici sono simili ai duodenali, ma possono avere un più alto indice di proliferazione ed andare incontro a fenomeni di angioinvasione. Immunoistochimicamente la gastrina può essere evidenziata in quasi tutti i tumori ed approssimativamente il 50% di essi contiene differenti tipi ormoni come il PP, glucagone e/o l’insulina. Recentemente è stato messo a punto un sistema di predizione del comportamento biologico e della prognosi che oltre alle dimensioni include l’angioinvasione, l’attività mitotica, la differenziazione e l’indice proliferativo misurato dal Ki-67 sia in quelli duodeanali che in quelli pancreatici.
La ZES è un'entità clinica caratterizzata da ulcera peptica severa, diarrea e reflusso gastroesofageo causati da ipersecrezione acida gastrica secondaria a gastrinoma. Il gastrinoma può inoltre comparire sia nell’ambito di una sindrome ereditaria (MEN1) che come neoplasia sporadica. Molti di questi tumori sono localizzati nell'aria chiamata “triangolo del gastrinoma” che include il duodeno, la testa del pancreas e il legamento epatoduodenale. Questa malattia deve essere gestita in modo da evitare sia le complicanze legate alla ipesecrezione gastrica che la diffusione metastatica della malattia tumorale. Oggi un'appropriata gestione di questi pazienti dovrebbe portare a lunghe sopravvivenze per molti di loro. Sebbene negli ultimi anni un certo numero di controversie sul trattamento chirurgico di questa patologia sono state risolte, rimane ancora un certo numero di aree da chiarire e da studiare nei prossimi anni.
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