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(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) essere monitorato attentamente per il resto della sua vita, i nostri risultati iniziali sono piuttosto promettenti”, afferma Rebecca Ahrens-Nicklas, direttrice del Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders Frontier Program presso il Children’s Hospital di Philadelphia che ha coordinato la ricerca condotta da Kiran Musunuru, cardiologo e genetista della University of Pennsylvania, esperto di editing genetico e cofondatore di Verve Therapeutics, e finanziata, tra gli altri, dai National Institutes of Health (Nih). “Questo studio dimostra che è possibile sviluppare terapie genetiche su misura in tempi brevi, con un approccio scientificamente rigoroso e conforme agli standard etici e regolatori”.
Il caso clinico è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine, accompagnano da due editoriali, tra cui quello a firma di Andrea Gropman e Alexis Komor, rispettivamente del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis e dell’University of California a San Diego e Peter Marks ex direttore del Center for Biologics Evaluation and Research (Cber) della Fda, esperto di terapie avanzate e regolamentazione dei farmaci biologici, che lo ha hanno definito una svolta nel difficile trattamento delle terapie personalizzate per malattie rare (N-of-1), nonostante i risultati riportati siano ancora molto preliminari (a 7 settimane dal trattamento iniziale).

Cos’è il deficit di CPS1
La CPS1 è un enzima coinvolto nel ciclo dell’urea, che catalizza la conversione di ammoniaca e bicarbonato in carbamil-fosfato. Un passaggio cruciale per la detossificazione, che avviene principalmente negli epatociti. Se l’enzima non c’è o non funziona in maniera adeguata, l’ammoniaca si accumula rapidamente nel sangue causando iperammoniemia, tossica per il cervello e potenzialmente letale se non trattata. Tanto che la patologia ha una mortalità stimata del 50% nei primi mesi di vita.
Le opzioni terapeutiche sono limitate e includono dialisi, agenti scavenger dell’ammoniaca, restrizione proteica e, più avanti nella vita, il trapianto di fegato. KJ però era ancora troppo piccolo per affrontare una procedura così importante, ma perfettamente nei tempi per una terapia di editing genetico che deve essere somministrata il prima possibile.
L’editing genetico è la soluzione più indicata per trattare il deficit di CPS1, prima di tutto perché il gene corrispondente è troppo grande per essere veicolato tramite i comuni vettori virali usati nella terapia genica. Elemento che escludeva di fatto questa possibilità anche perché, come spiegano Gropman e Komor, il turnover epatocitario nei neonati può diluire l’efficacia della terapia genica convenzionale.
Inoltre, il deficit di CPS1 è geneticamente eterogeneo, causato da diverse mutazioni, ognuna delle quali richiede una strategia di editing specifica.
Il base editing inoltre è una forma avanzata di editing del genoma, che a differenza del tradizionale Crispr che taglia il Dna, consiste nel “convertire” una base del Dna in un’altra senza tagli del genoma. Una sorta di “cancella e riscrivi” che comporta molti meno rischi. Il sistema infatti – messo a punto nel 2016 da David Liu biologo del Broad Institute del Mit e Harvard di Boston – è in grado di ridurre il rischio di mutazioni fuori bersaglio e ha il potenziale di correggere in modo efficiente una varietà di mutazioni puntiformi rilevanti per le malattie umane.

La terapia per il deficit CPS1
Il team di Ahrens-Nicklas e Musunuru ha così sviluppato una terapia di base editing genetico personalizzata, a base di adenina, mirata alla specifica variante del gene CPS1 identificata nel bambino subito dopo la nascita. La terapia è stata messa a punto in soli sei mesi e dopo l’approvazione da parte delle autorità regolatorie è stata somministrata per via endovenosa sotto forma di mRna incapsulato in nanoparticelle lipidiche, in due infusioni all’età di circa 7 e 8 mesi. Per prevenire una possibile reazione immunitaria contro la proteina editor (assente fino a quel momento nell’organismo del neonato), è stato avviato un regime immunosoppressivo alcuni giorni prima della prima dose.
Spiegano gli autori: “Nelle 7 settimane successive alla prima infusione, il bambino ha potuto assumere una maggiore quantità di proteine nella dieta e ha ridotto della metà la dose iniziale del farmaco azoto-scavenger, senza effetti avversi inaccettabili e nonostante alcune infezioni virali. Non si sono verificati eventi avversi gravi. Sarà necessario un follow-up più lungo per valutare sicurezza ed efficacia”.
“Attualmente si stima che esistano oltre 7000 malattie rare che colpiscono circa 30 milioni di persone negli Stati Uniti e 300 milioni nel mondo” scrive Marks.” Sebbene non tutte possano essere trattate con l’editing genetico, centinaia o migliaia di esse potrebbero beneficiare di un approccio simile a quello descritto da Musunuru e colleghi: diagnosi rapida tramite sequenziamento del genoma, sviluppo accelerato di un prodotto terapeutico personalizzato, somministrazione della terapia e attento monitoraggio di sicurezza ed efficacia”.
“Sebbene siano necessari ulteriori progressi per rendere riproducibile la somministrazione dei prodotti di editing genetico in tessuti diversi dal fegato – conclude – si stanno compiendo passi avanti verso il midollo osseo, i linfociti T e il cervello”.
Il futuro delle terapie “N-of-1” si giocherà anche sul piano regolatorio e industriale. Negli Stati Uniti, l’adozione recente di una normativa sulle tecnologie di piattaforma apre la possibilità di approvare interi “schemi terapeutici” – ad esempio, l’uso ricorrente di un determinato mRna editor e vettore lipidico – semplificando lo sviluppo di prodotti su misura. In questo modo, ciò che oggi appare come un’eccezione, potrebbe diventare parte di un modello scalabile e replicabile, trasformando le terapie N-of-1 in N-of-many.
Molti ostacoli restano da superare, a partire dalla sfida di raggiungere organi diversi dal fegato con la stessa efficienza. Ma il trattamento di KJ dimostra che un approccio su misura è tecnicamente e clinicamente possibile.

Fonte: AboutPharma
Notizie specifiche su: editing, genetico, terapia, 16/05/2025 Andrea Sperelli