(Torna alla 1° pagina..)(2° pagina) cartilaginea e articolare: con questa classe di farmaci un miglioramento moderato della sintomatologia dolorosa viene ottenuto a lungo termine. L’iniezione intraarticolare di prodotti a base di acido ialuronico (HA) (anche nota come viscosupplementazione( VS) (1) è utilizzata da molti anni nella pratica clinica per il trattamento del dolore nell’ artrosi del ginocchio. Le raccomandazioni per la gestione medica dell’artrosi del ginocchio, emanate dall’American College of Rheumatology (ACR), contemplano la terapia intraarticolare (a base di corticosteroidi e ialuronato sodico) come utile risorsa nell’armamentario terapeutico nella cura dell’artrosi del ginocchio (2). In particolare, l’uso di acido di acido ialuronico cross-linked (Hylan GF-20) si è dimostrato particolarmente efficace, in virtù delle sue proprietà di elevata viscoelasticità (3). Un ciclo di 3 iniezioni di Hylan GF-20 è risultato efficace per alleviare i sintomi per oltre 12 mesi in pazienti con gonartrosi (4). Esistono diversi preparati di acido ialuronico che si differenziano tra loro per peso molecolare, meccanismo d’azione, modalità di somministrazione, efficacia e tollerabilità clinica: in letteratura si rinvengono numerose pubblicazioni inerenti il dosaggio, la tollerabilità e l’efficacia a lungo termine di prodotti a base di acido ialuronico nel trattamento dell’artrosi di ginocchio (4-9). Al contrario, si rilevano scarsi dati circa la viscosupplementazione dell’anca artrosica (10-13). Tale discrepanza fra i dati della letteratura, è dovuta alla difficoltà tecnica di effettuare l’iniezione di HA all’interno dell’articolazione coxo-femorale. Pertanto l’iniezione intraarticolare nell’anca richiede una guida visiva, fluoroscopica, tomografica o ecografica (14-16). Noi abbiamo sviluppato una tecnica ecografica per effettuare, in maniera sicura, iniezioni intraarticolari nell’anca (11). I dati preliminari mostrano risultati incoraggianti sulla tollerabilità e sull’efficacia a breve termine di hylan G-F20 nell’artrosi dell’anca (11-13), ma ulteriori studi sono necessari per stabilire il dosaggio ottimale e l’efficacia a lungo termine di tale trattamento. Lo scopo del presente studio è stato di valutare l’efficacia a lungo termine e la tollerabilità di hylan G-F 20 somministrato per via intraarticolare (IA) sotto guida ecografica (US) in pazienti con osteoartrosi (OA) sintomatica dell’anca.

PAZIENTI E METODI
Abbiamo realizzato uno studio pilota in aperto, prospettico. I pazienti erano considerati eleggibili se soddisfacevano i seguenti criteri di inclusione: • oltre 40 anni di età; • OA dell’anca sintomatica diagnosticata in accordo con i criteri ARA (17); • grado radiologico II o III secondo la classificazione di Kellgren e Lowrence (18), valutato mediante una radiografia effettuata non oltre due mesi prima dell’arruolamento del paziente; • durata dell’artrosi di almeno 1 anno. Criteri di esclusione: • concomitante consumo di terapia anticoagulante, per evitare potenziali complicazioni emorragiche causate dall’iniezione; • assenza di spazio articolare all’esame radiografico; • terapia concomitante o pregressa con steroidi intraarticolari; • altra malattia di significato reumatologico associata (es.connettiviti, spondiloartriti) e artrosi secondaria a tali patologie reumatologiche; • anamnesi positiva per precedente allergia ad acido ialuronico o a proteine aviarie. Ogni paziente è stato trattato con un’iniezione di 2 ml di Hylan G-F 20 (derivato cross-linked dell’acido ialuronico del peso molecolare di un milione di Dalton). È stata contemplata l’opzione di una seconda o di una terza iniezione di 2 ml da effettuare il secondo e\o il quarto mese dopo la prima iniezione. Ogni paziente è stato monitorato per 12 mesi dopo l’iniezione intraarticolare, attraverso visite periodiche, la prima all’arruolamento, la seconda al momento dell’iniezione, la terza due mesi dopo l’iniezione, la quarta dopo sei mesi e l’ultima dopo 12 mesi. Le terapie concomitanti concesse erano Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei di cui è stato monitorato il consumo nell’arco dell’intero periodo di osservazione. Durante ogni visita, ciascun paziente è stato esaminato mediante: • indice di Lequesne (19); • misurazione del dolore soggettivo del paziente, relativo alla settimana precedente, a carico dell’anca artrosica, mediante scala visuo-analogica di 10 cm (VAS); • consumo di FANS, misurato calcolando il numero di giorni al mese in cui il paziente aveva usato FANS, facendo riferimento al mese precedente. Durante l’intero periodo di studio è stato registrato ogni evento avverso così come riferito dal paziente.

Tecnica di iniezione
I pazienti sono stati esaminati in posizione supina, con l’anca in interno-rotazione di 15-20°. Un tra- Terapia intra-articolare con acido ialuronico (Hylan G-F 20) sotto guida ecografica 37 sduttore lineare convesso di 7.5 o 3.5 MHz (Astro 256, Hitachi-Esaote, Genova, Italia) è stato utilizzato con una guida bioptica sterile collegata. L’articolazione coxo-femorale è stata analizzata attraverso un accesso parasagittale anteriore, lateralmente ai vasi femorali. Il transduttore fu allineato all’asse lungo del collo femorale, includendo l’acetabolo e la testa femorale. L’iniezione intra-articolare (IA) è stata effettuata inserendo un ago spinale G20 (9cm), attraverso la guida bioptica, usando un approccio anterosuperiore. Con il software di guida bioptica, in tempo reale, l’ago è stato successivamente introdotto fino a toccare con la punta la testa femorale, e poi ritirato di circa 1 mm. La preparazione di acido ialuronico è stata iniettata e la posizione intraarticolare è stata verificata mediante la visualizzazione diretta iperecogena del fluido.

Analisi statistica
È stato effettuato un test t di Student per dati appaiati applicato a ciascun singolo parametro indagato, comparando i valori a 2 mesi , 6 mesi e a 12 mesi con i valori basali. L’analisi statistica di efficacia è stata condotta su tutti i pazienti che avessero completato lo studio come previsto dal protocollo (analisi per Protocol).
RISULTATI
Sono stati arruolati 26 pazienti affetti da OA dell’anca secondo i criteri ACR. Tre pazienti hanno abbandonato lo studio, 2 perché sottoposti ad artroprotesi totale dell’anca durante il follow-up e 1 a causa di un trauma intercorrente a carico della gamba. Un altro paziente è stato perso al follow-up del 12° mese dopo il controllo a sei mesi (Fig. 1). I dati demografici e clinici dei 22 pazienti che hanno completato lo studio sono riportati nella tabella I. 19 erano affetti da coxartrosi monolaterale e 3 bilaterale. Tutti i pazienti avevano modificazioni radiografiche indicative di artrosi, sei pazienti mostravano migrazione della testa femorale. Due soggetti sono stati classificati come grado KL 1 (violazione dei criteri di inclusione), dodici come KL 2 ed otto di grado KL 3. Caratteristiche demografiche: 3 maschi, 19 femmine, età media 70,5 aa (range 55-89). È stato effettuato un totale di 46 iniezioni intra-articolari ecoguidate. Due pazienti hanno ricevuto 1 iniezione, 18 pazienti 2 iniezioni e due pazienti 3 iniezioni. I tre pazienti con coinvolgimento dell’anca bilaterale hanno subito 2 iniezioni per ogni articolazione. I risultati di sicurezza riportati di seguito riguardano i 26 pazienti arruolati mentre l’efficacia è stata valutata sui 22 pazienti che hanno completato lo studio (analisi per Protocol).

Comorbidità
Comorbidità era presente in 11 pazienti; in 2 soggetti l’artrosi ha interessato articolazioni supplementari. Osteoporosi era presente in 5 pazienti.
Indice di Lequesne
Venti soggetti su ventidue, pari al 90,90% della popolazione trattata, hanno rivelato un miglioramento rilevante nell’indice di Lequesne a sei mesi con una riduzione media del 47,84%. È stata osservata una riduzione di 4,485 punti al secondo mese e di 5.525 punti al sesto mese, rispettivamente pari al 38.82% e al 47,84% rispetto ai valori basali (Fig. 2). Tali differenze risultavano statisticamente significative rispetto al baseline (p = 0,002). In un paziente, lo score è tornato ai valori basali a 6 mesi. Un secondo paziente ha documentato già a sei mesi un peggioramento. Al dodicesimo mese 11 pazienti (pari al 50% del campione) presentavano valori ancora ridotti rispetto ai basali, con riduzione media del punteggio da 12,2 a 5,35 punti; tale differenza permaneva statisticamente significativa (p=0,004). Sei pazienti (pari al 27,27% del campione) presentavano valori peggiorati mentre gli altri 3 soggetti (13,63%) erano ritornati ai valori di partenza. Complessivamente la media del Lequesne a dodici mesi risultava di 2,45 punti ridotta rispetto al basale, con una percentuale di riduzione pari al 21, 22% del basale, senza raggiungere tuttavia il livello di significatività statistica (p=0,11).

Valutazione del dolore (VAS)
Tutti i soggetti studiati (100%) hanno mostrato un miglioramento del dolore, misurato mediante VAS a due mesi, con una riduzione media del 40,15% a 2 mesi (Fig. 3). In due soggetti (pari al 9% del campione studiato), lo score è tornato ai valori basali dopo 6 mesi. Due pazienti, inoltre, hanno mostrato un peggioramento nel punteggio VAS a sei mesi. Una riduzione media di 2,84 punti al secondo mese e di 2,75 punti al sesto mese, rispettivamente pari al 41,46% e al 40,15% del valore basale è stata riscontrata. Tali differenze erano statisticamente significative rispetto al valore basale (p = 0,002). A dodici mesi di follow-up 9 soggetti, pari al 40,90% della popolazione di studio, manteneva un valore migliorato del punteggio VAS, tale differenza è risultata statisticamente significativa (p = 0,007); il 36,36% del campione (8 soggetti) risultava tornato a valori basali, mentre il 27,27% dei pazienti (sei) risultavano peggiorati come punteggio. Complessivamente la media del VAS non si discostava in modo significativo dal valore basale (p = 0,21), persistendo tuttavia una riduzione complessiva pari al 16,05% rispetto al valore basale.

Consumo di FANS
Quattro pazienti, pari al 18,18% della popolazione in studio, non hanno consumato FANS durante il trattamento. Dati derivati dai restanti 18 pazienti, che assumevano FANS, hanno mostrato che il consumo medio di FANS diminuiva da 8,7 giorni/mese al momento dell’iniezione a, rispettivamente, 3,65 giorni/mese al secondo mese dopo terapia ed a 2,1 giorni/mese dopo sei mesi dal trattamento. Si è verificata una differenza statisticamente significativa nel consumo di FANS fra pre- e post-trattamento sia a 2 che a 6 mesi di valutazione. Il consumo di FANS si era ridotto del 58,05% al secondo mese; tale effetto precoce è stato incrementato ulteriormente a sei mesi con una riduzione del 75,87% comparata al momento dell’iniezione. Tali differenze risultavano statisticamente significative (p = 0,02). Un paziente non ha ridotto il consumo di FANS a sei mesi, ed un paziente ha aumentato consumo di FANS a sei mesi. A dodici mesi 6 pazienti (27,27%) hanno aumentato il consumo di FANS, un soggetto ha mantenuto il medesimo consumo di FANS basale e 11 soggetti (50% del campione) hanno mantenuto una riduzione del consumo di FANS. Tale differenza si manteneva significativa statisticamente, con un decremento da 14,25 a 2,3 giorni/mese (p = 0,012), Complessivamente a dodici mesi il consumo di FANS si è ridotto del 27,59%, pari a 2,4 giorni/mese. Tale riduzione complessiva non raggiungeva la signficatività statistica (p = 0,44).

Dati di sicurezza
Nessun evento avverso sistemico è stato osservato. Tre eventi avversi locali sono stati riportati in un totale di 26 pazienti, pari al 10% dei pazienti o al 5% delle iniezioni, descritte come una sensazione lieve, transitoria di pesantezza nella articolazione iniettata. Tali complicazioni durarono per una media di 2 giorni. Tali sintomi si sono risolti spontaneamente, non è stata necessaria alcuna terapia e l’attività quotidiana dei pazienti non ne è stata influenzata. Nessuna complicanza settica è stata riportata. In tutti i casi la visualizzazione diretta dell’introduzione dell’ago e la sua posizione intraarticolare erano costantemente monitorati sullo schermo ecografico. Una piccola nubecola iperecogena verificava direttamente la presenza del prodotto nell’articolazione.

DISCUSSIONE
Le terapie standard dell’artrosi dell’anca includono attualmente l’uso di FANS nonostante l’evidenza della frequenza e della gravità degli effetti collaterali e la morbosità associata al loro utilizzo, soprattutto in pazienti anziani (20-22). In questo contesto, una rivalutazione del ruolo della VS nella gestione complessiva dell’OA sembra appropriata. I nostri dati suggeriscono che la VS può essere molto promettente nel controllo della coxartrosi così come dimostrato nella gestione della gonartrosi (23-25). La terapia è stata ben sopportata e ha avuto efficacia nonostante l’età avanzata dei pazienti e l’elevato grado clinico e radiologico di malattia di alcuni casi. Gli effetti collaterali rilevati dopo l’iniezione dell’anca sono stati simili a quelli rilevati in pazienti trattati con iniezioni a livello del ginocchio. La riduzione del grado di disabililtà e di dolore sono risultati notevoli e statisticamente significativi a sei mesi, come documenta la riduzione dell’indice di Lequesne e della VAS del dolore nella totalità del campione studiato. In base alla risposta clinica un gruppo di pazienti ha realizzato un miglioramento significativo a sei mesi non stabile nel tempo; tali pazienti potrebbero beneficiare di dosi ripetute di VS; in un altro gruppo di soggetti gli effetti benefici del Hylan G-F20 si sono protratti anche dopo 12 mesi mantenendosi statisticamente significativi. Non sono emerse caratteristiche cliniche o demografiche in grado di differenziare i pazienti con risposta protratta nel tempo dagli altri. Ne conseguono importanti considerazioni di farmaco- economia; il miglioramento della funzionalità articolare si accompagna alla ripresa dell’attività lavorativa e/o sociale che implica a sua volta, un’evidente riduzione della perdita di guadagno. Inoltre la significativa riduzione del consumo di FANS, documentata, in tutta la popolazione studiata a sei mesi e nel 50% di essa a 12 mesi, potrebbe indurre, oltre alla riduzione dei costi diretti di spesa per FANS e per gastro-protettori con questi prescritti, anche alla riduzione dei costi indiretti dovuti agli effetti collaterali evitati (sanguinamenti gastro-intestinali, ipertensione arteriosa, insufficienza renale e cardiaca, ospedalizzazione etc.) (26). Poichè la VS dell’anca è una terapia locale disponibile, e scevra da complicazioni mortali, dovrebbe essere preferita ad una terapia gravata da effetti collaterali seri, come quella con i FANS. La bassa incidenza di effetti collaterali e la sicurezza di hylan G-F20 rendono il prodotto particolarmente appropriato in pazienti anziani o in soggetti in cui i FANS siano controindicati o non tollerati. La VS, contrariamente ai FANS, può, inoltre, essere usata anche contemporaneamente ad altre terapie comunemente utilizzate da pazienti anziani, come farmaci antipertensivi. Studi non controllati ancora in via di conferma sembrano indicare un possibile effetto sulla modificazione della storia naturale dell’artrosi del ginocchio da parte della viscosupplementazione, procurare un’efficacia sul dolore comparabile a quella dei FANS orali con un minore rischio di effetti collaterali gastrointestinali e addirittura rimandare l’intervento di protesizzazione del ginocchio. Se, come nel ginocchio, ripetuti cicli di VS con hylan G-F20 a posologia adeguata modificassero positivamente anche nell’anca la storia naturale della malattia si potrebbe ipotizzare un minor ricorso o almeno una dilazione dell’intervento di sostituzione protesica dell’anca con conseguente riduzione dei costi inerenti a tale sostituzione e della mortalità ad essa associata. L’uso della guida ecografica può aiutare ad evitare i possibili effetti collaterali propri delle iniezioni “cieche” a livello dell’anca (11, 27). Il controllo diretto della posizione intraarticolare dell’ago e del farmaco garantisce la sicurezza del trattamento. La guida ecografica è più veloce e più economica della guida TC o fluoroscopica. Diversamente dalle tecniche TC o fluoroscopica, l’ecografia non richiede l’uso di mezzi di contrasto, permettendo così il suo uso in pazienti che non tollerano i prodotti iodati. L’ecografia, inoltre, può essere ripetuta senza problemi di carico di radiazioni per l’operatore o per il paziente. Il risultato complessivamente positivo ottenuto a sei mesi e il parziale peggioramento registrato a 12 mesi, osservato in circa la metà dei casi, sollevano le questioni inerenti all’opportunità di cicli ripetuti ad intervalli periodici e al numero di iniezioni da effettuare per ogni ciclo. Il riscontro di un primo gruppo di pazienti con risposta di durata intermedia (6 mesi) ed un secondo gruppo con risposta protratta nel tempo (12 mesi), suggerisce lo studio di potenziali indici predittivi di outcome, al fine di selezionare le diverse sottopopolazioni di pazienti affetti da coxartrosi, in modo da ottimizzare la terapia e la più idonea posologia specifiche per ciascun sottogruppo. Studi ulteriori, su casistiche più estese forniranno dati più ampi e consistenti sulla viscosupplementazione dell’anca artrosica.

CONCLUSIONI
Il presente studio è stato condotto per ottenere informazioni pratiche sull’effetto benefico di Hylan GF-20 nel trattamento dell’OA dell’anca. I risultati dello studio suggeriscono che un’iniezione, o iniezioni ripetute, di Hylan GF-20 sono ben tollerate da pazienti con OA dell’anca, con un elevato grado di soddisfazione in termini di efficacia. I risultati di questo studio dimostrano che il trattamento con Hylan GF-20 risulta efficace per almeno sei mesi nel controllo del dolore nella coxartrosi con risultato simile alla gonartrosi. L’efficacia del trattamento e la bassa percentuale di eventi avversi indicano che il trattamento intrartricolare ecoguidato di Hylan G-F 20 può essere proposto per la maggior parte dei pazienti affetti da artrosi dell’anca. La tecnica di iniezione ecoguidata ci permette di estendere con sicurezza i benefici della somministrazione di acido ialuronico anche nell’articolazione coxofemorale. Il nostro follow-up di 12 mesi e il dosaggio scelto limitano alcune estrapolazioni circa l’effettiva durata temporale del beneficio e la migliore posologia praticabile; sono quindi necessari ulteriori studi controllati che riguardino il dosaggio ottimale e l’impatto a lungo termine di Hylan G-F20 nell’artrosi dell’anca.

A. Migliore, S. Tormenta, C. Valente, U. Massafra, L.S. Martin Martin, E. Carmenini, A. Bernardini, A. Alimonti

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