(Torna alla 1° pagina..)(2° pagina) conservava la possibilità di produrre l’anticorpo specifico contro il mieloma stesso. Questo nuovo e unico clone cellulare – da cui il termine anticorpo monoclonale – poteva quindi produrre anticorpi in grande quantità, mirati esattamente sulle caratteristiche biologiche della cellule di mieloma. E quindi attivi solo nei suoi confronti.
Da allora la ricerca ha fatto grandi passi avanti, sia nei sistemi di produzione degli anticorpi monoclonali, che ormai vengono sintetizzati evitando del tutto o limitando al minimo il passaggio nei topi, sia nelle applicazioni pratiche di questi preparati. Che oggi vengono utilizzati nella diagnosi di gravidanza, e di malattie infettive come l’epatite C o altre infezioni trasmesse per via sessuale, nella prevenzione delle reazioni immunitaria in chi ha subìto un trapianto, fino all’individuazione di molecole presenti in tracce negli alimenti.
Ecco una piccola guida agli ultimi ritrovati Linfomi non Hodgkin

Ibritumomab tiuxetan (Zevalin): è diretto anch’esso, come il rituximab, contro la proteina CD20 presente nei linfomi non Hodgkin. E’ stato approvato nel 2002.
Rituximab (Rituxan, MabThera): è diretto contro Cd-20, una proteina presente in una popolazione di linfociti tipici dei linfoma non Hodgkin; è stato il primo monoclonale approvato in clinica, già nel 1997, e ha aperto la via ad altri anticorpi contro le proteine Cd; di recente si è dimostrato attivo anche in una malattia autoimmune, la sindrome di Sjogren.
Tositumomab-iodio 131 (Bexxar): è il primo monoclonale marcato con iodio radioattivo approvato (nel 2003). Anche in questo caso il target è la proteina CD20 dei linfomi non Hodgkin.

Tumore al seno

Trastuzumab (Herceptin): è un anticorpo diretto contro una proteina presente in una parte delle malate di tumore della mammella (si stima circa il 20-30 per cento), HER-2 neu. Di recente sono stati resi noti nuovi dati molto positivi, che hanno indotto gli organizzatori a interrompere anzitempo una sperimentazione clinica per poter offrire alle pazienti inserite nel gruppo di controllo la stessa terapia. Nello studio, che doveva arruolare alla fine più di 8.000 donne, oltre 3.300 donne provenienti da 39 paesi e con un tumore in fase precoce hanno ricevuto l’anticorpo, in associazione alla chemioterapia tradizionale. La terapia ha fatto registrare il 52 per cento in meno di ricadute rispetto ai controlli e ha avuto un effetto sulla sopravvivenza globale molto significativo, anche se per ora non ne è stata resa nota l’entità. Il trastuzumab è in commercio già dal 1998, ma finora il suo impiego era limitato alle donne con la malattia avanzata e refrattaria ad altri trattamenti. I nuovi dati potrebbero aprire la via a una nuova, più estesa indicazione.

Leucemia
Gemtuzumab ozogamic (Mylotarg): è diretto contro un’altra classe di proteine presenti nella leucemia mieloide acuta, le Cd33. E’ stato introdotto nel 2000.

Tumore al colon

Cetuximab (Erbitux): è diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (Egfr) e ha dato buona prova di sé nel trattamento delle neoplasie del colon retto avanzate, migliorando la sopravvivenza, la risposta, il periodo libero da malattia in associazione con la chemioterapia tradizionale. Sono in corso anche studi per verificarne l’efficacia in monoterapia. La sua approvazione nel colon risale al 2003.
Bevacizumab (Avastin): scoperto dal ricercatore italiano Napoleone Ferrara, è diretto contro il fattore di crescita endoteliale (Vegf) ed è quindi il primo farmaco antiangiogenesi approvato in clinica. Nel 2004 ne è stato autorizzato l’impiego nel carcinoma del colon retto avanzato, ma all’ultimo Asco sono stati presentati dati molto incoraggianti sul tumore polmonare non microcitoma e sulla mammella. E’ in studio anche nel rene.

Varie

Alemtuzumab (Mabcampath, Campath): è un anticorpo diretto contro la proteina Cd25 presente nella leucemia linfoide cronica delle cellule B. E’ entrato in commercio nel 2001 ed è usato anche per i linfomi, la sclerosi multipla e altre patologie del sangue. In studio e presentati all’Asco
Secondo la Fda sono almeno 12 i monoclonali giunti alla fase III delle sperimentazioni e circa 300 quelli in studio. Tra essi:
Tumor necrosis therapy (Cotara): Fda ed Emea hanno accordato lo status di orphan drug per la cura del glioblastoma e dell’astrocitoma; si tratta del primo monoclonale diretto contro il complesso istone-DNA (l’approccio si chiama, come il prodotto, terapia della necrosi tumorale) marcato con iodio; è in studio anche per il colon, il fegato e il polmone.

Oregovomab (Ovarex): sviluppato da Biomira e AltaRex, è diretto contro la proteina Ca125, presente nel 90 per cento dei tumori ovarici. Ha ricevuto di recente dall’Fda e dall’Emea lo status di orphan drug per il tumore dell’ovaio
WX G250 (Rencarex): messo a punto da Wilex, è diretto contro una proteina presente nel 95 per cento dei carcinomi renali, chiamata G250 anch’esso è stato approvato come orphan drug da Fda ed Emea per il tumore renale.


Panitumumab: proposto da Amgen, è diretto contro il fattore di crescita epidermico (Egr). Nello studio presentato a Orlando era stato dato a a 150 pazienti in fase avanzata che non rispondevano più alla chemioterapia classica per 37 settimane: il nove per cento dei malati ha risposto.
Sphingomab: messo a punto da Lpath Therapeutics Inc, è il primo esponente di una categoria nuova, quella dei monoclonali che hanno come bersaglio proteine fondamentali nella metastatizzazione e nella crescita tumorale, le sfingosine. In particolare, questo anticorpo è diretto contro la sfingosina 1- fosfato, e secondo i primi dati sugli animali riportati all’Asco, funziona in molte forme tumorali (polmone, mammella; melanoma, ovaio). L’azienda ha quindi deciso di chiedere alla Fda l’autorizzazione a condurre i primi trial sull’uomo.

In futuro
I più interessanti puntano tutti a isolare le zone attive per farne molecole più piccole e più versatili. Tra essi:
nanobodies: sono, come indica il nome, anticorpi in miniatura, perché comprendono solo le parti attive degli anticorpi veri e propri. Hanno la stessa specificità degli originali, ma presentano molti meno problemi per le loro dimensioni, sono più stabili, possono raggiungere bersagli anche molto piccoli (talvolta impossibili da bloccare con gli anticorpi normali, troppo grandi) e sembrano adatti anche a formulazioni orali o topiche. L’azienda che li sta studiando con più convinzione è la Ablynx, una company biotecnologica belga fondata nel 2002.

affibodies: il nome è ricavato dall’azienda che per prima li ha studiati, la svedese Affibody (fondata nel 1998). Gli affibodies in realtà sono piccole proteine disegnate sulla struttura della parte della proteina di superficie dello stafilococco aureo nota come proteina A, che si lega agli anticorpi. La struttura conferisce dunque agli affibodies molte caratteristiche immunogeniche, ma concentrate e ridotte alle sole zone attive. Il risultato è una struttura che pesa solo 6 chilodalton (contro i 150 degli anticorpi), stabile, di piccole dimensioni, facile da fare e da manipolare geneticamente. Le prime moelcole sono già in sperimentazione preclinica e, in particolare, sono dirette contro la proteina HER 2, la stessa bersaglio del trastuzumab, presente nel tumore al seno.

anticorpi di dominio o domain antibodies (dAbs): l’azienda Domatis, del Massachusetts, sta sviluppando questi piccoli anticorpi che contengono solo una parte attiva (delle catene leggere o di quelle pesanti) degli anticorpi. Le loro dimensioni sono pari a circa un decimo di quelle originarie e li rendono stabili e utilizzabili con più facilità. Rispetto gli altri prodotti, inoltre, i dAbs potrebbero avere più siti attivi. Le sperimentazioni precliniche sono concentrate sul mieloma, sul tumore polmonare e su altre neoplasie solide.
La “rivoluzione”, tuttavia, presenta ancora diversi limiti, visto che gli anticorpi monoclonali non sono efficaci in tutti i tumori. “Gli anticorpi monoclonali non riescono a eliminare completamente il tumore per diversi motivi”, afferma Silvio Monfardini, Direttore dell’istituto di Oncologia dell’Azienda Università Ospedale di Padova. “Intanto perché non tutte le cellule neoplastiche esprimono il bersaglio contro cui sono diretti questi preparati. Poi può anche accadere che l'anticorpo monoclonale non si attivi direttamente sulla cellula, ma venga bloccato dall'antigene tumorale che circola nel sangue e quindi risulti inutile perché non può arrivare al bersaglio biologico per cui è stato costruito”. Non basta. In molti casi il solo monoclonale, per quanto preciso ed efficiente, non è sufficiente per inibire completamente lo sviluppo della neoplasia. La crescita del tumore non può essere legata ad un solo fattore, per cui il blocco di un unico elemento attraverso un anticorpo specifico, come ad esempio il monclonale anti-fattore di crescita dei vasi VEGF, può non bastare. Senza dimenticare che ci sono i cosiddetti “santuari”, cioè distretti corporei che probabilmente non possono essere raggiunti dall'anticorpo monoclonale. Che rischia quindi di diventare inutile, perché pur riconoscendolo, non arriva al suo bersaglio biologico.


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